簡(jiǎn)介

占諾美林（xanomeline）是毒蕈堿乙酰膽堿受體（muscarinic receptor）選擇性激動(dòng)劑，最早由禮來公司開發(fā)，現(xiàn)與曲司氯銨（trospium）組成復(fù)方制劑KarXT（商品名Cobenfy），由美國(guó)百時(shí)美施貴寶與Karuna Therapeutics合作推進(jìn)，2024年9月獲FDA批準(zhǔn)用于成人精神分裂癥，是全球首個(gè)獲批的非多巴胺能抗精神病新藥[2]。

占諾美林的性狀

合成

在0°C下，將60% NaH（1,48 g, 61.47 mmol）的無水四氫呋喃（3ml）混懸液滴入1-己醇（2.09 g, 20.49 mmol）的無水四氫呋喃（6ml）溶液中。將懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)。將3-氯-4-（吡啶-3-基）-1,2,5-噻二唑溶液（1.35 g, 6.83 mmol）加入無水四氫呋喃（5ml）中，滴入懸浮液中。保持反應(yīng)回流3小時(shí)。用10ml飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷（3×10 mL）提取水相。將混合的有機(jī)相在無水Na2SO4上干燥。將得到的混合物在減壓下濃縮。用硅膠柱層析提純粗產(chǎn)物，以環(huán)己烷/乙酸乙酯9:1為洗脫液，得到3-（己氧基）-4-（吡啶-3-基）-1,2,5-噻二唑[2]。接著將碘乙烷（1.08 g, 7.59 mmol）滴入3-（己氧基）-4-（吡啶-3-基）-1,2,5-噻二唑（500 mg, 1.90 mmol）的4 mL丙酮溶液中。在室溫下反應(yīng)26小時(shí)。在減壓下濃縮溶液。用乙醚（10ml）洗滌-1-碘化ium。然后將NaBH4溶液（273 mg, 7.20 mmol）在3ml甲醇中滴加到1-甲基-3-（4-（戊氧基）-1,2,5-噻二唑-3-基）吡啶-1-碘化銨溶液（730 mg, 1.80 mmol）在5ml甲醇中。在室溫下攪拌反應(yīng)2.5天。用10毫升水使反應(yīng)熄滅。用二氯甲烷（3 × 10 mL）提取水相。將混合的有機(jī)相在無水Na2SO4上干燥。將得到的混合物在減壓下濃縮。用硅膠柱層析提純粗產(chǎn)物，以二氯甲烷/甲醇95:5為洗脫液，得到占諾美林[1]。

藥理作用

占諾美林透過血腦屏障后，優(yōu)先激動(dòng)中樞M1與M4型毒蕈堿受體，在III期臨床中使PANSS總分較基線下降11.6分（安慰劑僅降2.0分），效應(yīng)量0.61；對(duì)陽性、陰性、認(rèn)知因子均顯著改善，且不與D2受體結(jié)合，故無錐體外系、高泌乳素血癥等經(jīng)典抗精神病不良反應(yīng)[2]。

機(jī)制

占諾美林通過多點(diǎn)出擊的“中樞激動(dòng)-外周隔離”機(jī)制發(fā)揮廣譜抗精神病作用：它首先激動(dòng)M1受體，增強(qiáng)前額葉-海馬的谷氨酸能傳遞以改善認(rèn)知；繼而激動(dòng)M4受體，抑制紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元，間接牽制多巴胺過度釋放，從而減輕陽性癥狀；同時(shí)對(duì)5-HT1A/2A受體具有親和力，進(jìn)一步協(xié)同穩(wěn)定情緒與思維紊亂；為了避免外周M2/M3激動(dòng)帶來的惡心、嘔吐等膽堿能不良反應(yīng)，制劑聯(lián)合不能透過血腦屏障的曲司氯銨，后者選擇性阻斷外周毒蕈堿受體，實(shí)現(xiàn)“中樞占諾美林激動(dòng)、外周膽堿能拮抗”的巧妙平衡，既保留強(qiáng)大療效，又顯著提升耐受性[2]。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳玉清,溫耀祺,戴麗靜,等. 新機(jī)制抗精神分裂癥藥物：占諾美林/曲司氯銨 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2025, 41 (13): 1894-1897. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2025.13.017.

[2] Novel Xanomeline-Containing Bitopic Ligands of Muscarinic Acetylcholine Receptors: Design, Synthesis and FRET Investigation By: Matera, Carlo ; et al View All Molecules (2023), 28(5), 2407.