背景及概述

占諾美林（Xanomeline，別名呫諾美林，CAS號131986-45-3），是全球首創(chuàng)的選擇性毒蕈堿M1/M4受體激動劑，為新一代中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物核心原料，在精神分裂癥、阿爾茨海默病治療領(lǐng)域具有里程碑意義。

性質(zhì)

占諾美林常溫下為類白色結(jié)晶性粉末，密度1.101g/cm3，沸點397℃，閃點193.9℃，logP值3.15，脂溶性適中，可溶于熱水、甲醇、二氯甲烷等有機溶劑，不溶于烷烴類溶劑。分子結(jié)構(gòu)含1,2,5-噻二唑環(huán)與1-甲基四氫吡啶環(huán)，能精準(zhǔn)穿透血腦屏障，靶向激活大腦M1與M4膽堿受體，對M2、M3受體親和力極低，外周副作用顯著降低。

合成

以3-氯-4-吡啶基-1,2,5-噻二唑為起始原料[1]，與己醇鈉發(fā)生醚化反應(yīng)，再經(jīng)碘甲烷甲基化、硼氫化鈉還原，構(gòu)建四氫吡啶環(huán)，經(jīng)柱層析、重結(jié)晶提純占諾美林，純度可達99.5%以上。該路線反應(yīng)選擇性好、中間體穩(wěn)定、收率高，適合實驗室制備與工業(yè)化放大生產(chǎn)。

圖1 占諾美林的合成路線圖

藥理及應(yīng)用

占諾美林通過激活突觸前M4受體抑制多巴胺過度釋放，同時激活突觸后M1受體增強谷氨酸能神經(jīng)傳遞，雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)平衡，區(qū)別于傳統(tǒng)多巴胺受體拮抗劑，無體重增加、運動障礙、激素紊亂等副作用。臨床前研究顯示，占諾美林可顯著改善認(rèn)知功能、情感淡漠與社交退縮，對陽性癥狀（幻覺、妄想）亦有良好療效。

2024年9月，占諾美林復(fù)方制劑（占諾美林+曲司氯銨）獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療成人精神分裂癥，成為70余年來首個非多巴胺靶點抗精神病藥；2025年12月在中國獲批，為患者提供全新治療選擇。此外，占諾美林對阿爾茨海默病認(rèn)知衰退有改善作用，目前處于臨床研究階段。

參考文獻

[1]牛彥,呂雯,陳安平,雷小平.占諾美林草酸鹽的合成.[J]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2003-11-20.