特索芬辛，英文名為tesofensine，它是一種5-羥色胺—去甲腎上腺素—多巴胺再攝取抑制劑，先前曾被開發(fā)用于治療帕金森病和阿爾茨海默病，可透過血-腦屏障在大腦發(fā)揮作用。特索芬辛阻止血清素、去甲腎上腺素和多巴胺三種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)重吸收，阻斷再攝取會增加大腦中這些神經(jīng)遞質(zhì)的水平，從而減少對食物的渴望，降低食欲，并增加代謝性脂肪燃燒。

圖1 特索芬辛的性狀圖

基本介紹

圖2 特索芬辛的化學結(jié)構(gòu)式

特索芬辛是一種5羥色胺－去甲腎上腺素－多巴胺再攝取抑制劑，原先開發(fā)用于治療帕金森病和阿爾茨海默病。此外，特索芬辛是一種三重單胺類再攝取抑制劑，能有效抑制神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的突觸間隙中的再攝取過程，具有潛在的抗肥胖作用，可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的減肥藥。

合成工藝

特索芬辛目前主要的合成方法如下：先用托品酮甲酯化，然后通過還原劑還原成醇中間體，再通過脫水劑制得烯中間體，然后烯通過格式反應制得中間體酯化合物，再然后通過紅鋁還原酯到醇中間體，最后通過醇中間體乙醚化得到最終產(chǎn)物粗品，所得產(chǎn)物最后通過柱層析提純。以上路線，反應步驟長，高危反應步驟多，反應條件苛刻，其中還用到稀有高貴試劑，整體收率較低，合成成本相當高，以至不能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

改進合成方法

以3，4二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯為原料制備特索芬辛，原料便宜易得，且整個合成過程中未使用危險反應、反應條件可控、沒有苛刻的極低溫反應條件的步驟、產(chǎn)率在可接收范圍內(nèi)。[1]

步驟一

將3,4二氯苯甲醛(35g，0.2mol)溶于95％乙醇(100ml)中，降溫至20，加入乙酰乙酸乙酯(52g，0.4mol)，隨后加入哌啶(5ml)保溫20反應2小時，反應結(jié)束，過濾反應，得粗品，再用2V95％乙醇結(jié)晶，得白色固體中間體1(66.7g)，收率80％。

步驟二

將2,5二甲氧基四氫呋喃(21.2g，0.16mol)，溶于水(100ml)中，加入濃鹽酸(8ml)升溫至60反應1小時，后降溫至0待用。將乙酸鈉(39.4g，0.48mol)溶于水(150ml)中，降溫至0，加入中間體1(66.7g，0.16mol)和甲胺鹽酸鹽(10.8g，0.16mol)，同時加入上述所得溶液，加畢，之后用50％氫氧化鈉調(diào)PH＝8，控溫0度，保溫0度反應2小時，反應完成后，加入二氯甲烷(200ml)，分層，水相再用二氯甲烷(150ml)萃取一次，合并有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得中間體2粗品(50g)，收率75％，中間體2為淡黃色液體，直接用于下一步反應。

步驟三

將中間體2(50g，0.12mol)溶于磷酸氫鈉(250ml)，25反應2小時，反應完成后，加入二氯甲烷(200ml)，分層，水相再用二氯甲烷(150ml)萃取一次，合并有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得中間體3粗品(28g)，收率68％，中間體3為淡黃色液體，直接用于下一步反應。

步驟四

在氮氣保護下，將中間體3(28g，0.08mol)溶于無水甲苯(250ml)中，滴加紅鋁的甲苯溶液50％(70g,0.16mmol)，控溫至50以下，滴加畢自然降溫至20，再滴加20％氫氧化鈉(200ml)萃滅反應，控溫30以下，滴加畢，分出有機相，水相再用甲苯萃一次，合并有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得油狀物加甲基叔丁基醚析出固體，降溫至0，過濾，固體用少量冰甲基叔丁基醚淋洗，烘干得中間體4(12g)，收率49％，中間體4為白色晶體。

步驟五

將中間體4(12g，0.04mol)溶于無水四氫呋喃中，氮氣保護下，控溫50以下，分56批加入氫化鈉(2.4g，0.06mol)，加完之后，繼續(xù)滴加碘乙烷(6.9g，0.044mol)，滴加畢，自然降溫反應1小時，反應完成，滴加飽和氯化銨水溶液萃滅反應，后加乙酸乙酯(120ml)分層，分出有機相，水相再用EA萃一次，合并有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干固體加乙酸乙酯(20ml)打漿，過濾，烘干得白色晶體(10.3g)，收率為78％白色晶體為特索芬辛。[1]

參考文獻

[1] 彭如清,李春成,朱寧.一種特索芬辛的合成方法， 中國發(fā)明專利, 專利號：CN202211304371.X[P].