辛伐他汀由美國(guó)默克公司開發(fā),是以洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原酶抑制劑，該品于1988年首次上市，1991年 12 月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn),是治療原發(fā)性膽固醇血癥的藥物。2,2-二甲基丁酸(2,2-dimethyl butyric acid)是降血脂藥物辛伐他汀的重要中間體。

文獻(xiàn)報(bào)道,合成2,2-二甲基丁酸主要有3種方法:1)通過(guò)向醇體系通入一氧化碳?xì)怏w引入羰基制得2,2-二甲基丁酸。以3-甲基-1-丁醇為原料,于90℃和0.2MPa下,向醇體系通入一氧化碳?xì)怏w合成目標(biāo)產(chǎn)物。此方法中所用的原料3-甲基-1-丁醇在質(zhì)子化重排過(guò)程中有副產(chǎn)物生成，對(duì)下一步分離不利,并且反應(yīng)過(guò)程中用到易燃易爆的一氧化碳?xì)怏w，工業(yè)生產(chǎn)中不易操作，且存在安全隱患。2)通過(guò)酯類化合物制得2,2-二甲基丁酸。以3,3-二甲基2-丙醇酸內(nèi)酯為原料、碘化亞銅作催化劑,在-30℃下與甲基溴化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法的最大缺點(diǎn)就是所用到的主要原料a,a-二甲基-丙內(nèi)酯不易得到反應(yīng)對(duì)溫度要求較苛刻、用重金屬作催化劑,此外還用到具有危險(xiǎn)性的甲基溴化鎂格氏試劑,因而該方法也不利于工業(yè)化生產(chǎn)回。3)通過(guò)醚或烯與金屬羰基化合物反應(yīng)制得2,2-二甲基丁酸。文獻(xiàn)分別以四氫呋喃、1-戊烯為原料與Pt等金屬羰基化合物反應(yīng)生成2,2-二甲基丁酸。該方法分兩步進(jìn)行，先用Pt的氧化物在酸性體系與一氧化碳聚合生成Pt金屬羰基化合物，然后再通過(guò)釋放羰基與原料進(jìn)行羰基化反應(yīng)。該兩步反應(yīng)只有30%和70%的轉(zhuǎn)化率,且要用到貴金屬，,考慮到烯烴容易聚合，具有一定的危險(xiǎn)性，因而方法3也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

為了克服上述路線的缺點(diǎn)，本文設(shè)計(jì)以2-甲基2-丁醇為原料，經(jīng)Koch-Haaf反應(yīng)制備2,2-二甲基丁酸,即利用甲酸在濃硫酸條件下生成的一氧化碳卡賓活性中間體,與2-甲基-2-丁醇在酸性條件下形成的叔碳正離子進(jìn)行親核反應(yīng)，從而得到目標(biāo)產(chǎn)物2,2-二甲基丁酸。該方法具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、收率高的特點(diǎn),是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

合成方法^[1]

在500mL四口瓶中加入110mL(2.02mol)18.4mol/L硫酸,開啟攪拌,降溫至0℃,將19.4g(0.37mol)濃度為26.5mol?L^-1的甲酸在2h內(nèi)滴入到硫酸中,滴加過(guò)程溫度控制在0℃,滴加完畢,保溫反應(yīng)20min。然后在該溫度下于2h內(nèi)將22.5g(0.25mol) 2-甲基2-丁醇滴入到上述反應(yīng)體系中,滴畢繼續(xù)保溫反應(yīng)40min。反應(yīng)結(jié)束后用二氯甲烷(3x50mL)萃取，下層母液循環(huán)套用，合并上層有機(jī)相,用50mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液脫溶,回收二氯甲烷，減壓蒸餾得到無(wú)色透明液體2,2-二甲基丁酸28.5g,收率95.8%,GC純度97.5%。

參考文獻(xiàn)

[1]丁成榮,崔云強(qiáng),楊華東,等.2,2-二甲基丁酸的合成新方法[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2016,26(02):112-115.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2016.02.006.