GW501516是葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)新近開發(fā)的一種可以選擇性作用于PPARδ的有效配體,動物藥理試驗?zāi)Ｐ脱芯勘砻?GW501516能有效地治療肥胖癥,同時可通過增加高密度脂蛋白(HDL)、減少低密度脂蛋白(LDL)來有效地治療心血管疾病。目前,GW501516正處于臨床試驗階段。

合成方法^[1]

1、2-乙氧甲?；?3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)塞唑(4)的合成

將4-三氟甲基苯硫酰胺(2)20.50g(0.10mol)、2-氯乙酰乙酸乙酯(3)19.74g(0.12mol)與四氫呋哺200mL的混合液攪拌回流反應(yīng)16h。減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷100mL與冰水稀釋后，碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性。分出有機(jī)層,水層用二氯甲烷萃取(100mLX2)。合并有機(jī)層,水洗,無水硫酸鈉干燥。過濾,濃縮,殘留物用石油醚快速分散,析出晶體。抽濾，冷的石油醚洗滌,干燥,得白色固體27.35g,收率86.8%,mp85~87℃。

2、2-羥甲基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻唑(5)的合成

于0℃攪拌下,將含有化合物4 15.75g(50mmol)的四氫呋喃溶液(100mL)緩慢滴加至四氫鋁鋰0.95g(25mmol)與四氫呋哺(50mL)的混合液中,加畢,逐漸升至室溫,攪拌反應(yīng)6h。冰水冷卻下,用水-四氫呋喃(體積比1:10)混合液小心破壞未反應(yīng)的四氫鋁鋰，再以鹽酸酸化至pH=3。濃縮,用水分散后,二氯甲烷萃取(100mLX3),合并有機(jī)層,水洗,干燥。過濾,濃縮,得淡黃色固體12.50g,收率91.6%,mp124~126 ℃。

3、2-氯甲基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻唑(6)的合成

于0℃攪拌下,將4.47g(39mmol)甲磺酰氯(MsCl)加至含有化合物5 8.19g(30mmol)、二氯甲烷250mL和三乙胺4.55g(45mmol)的混合液中。加畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng)8h,加入50mL冰水，分取有機(jī)層,水洗,無水硫酸鈉干燥。過濾,濃縮，得淡黃色固體8.14g,收率93.1%,mp60~62℃。

4、[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑]甲基]硫代]酚氧]乙酸乙酯(8)的合成

于室溫攪拌下,依次將化合物6 5.83g(20mmol)、碳酸鉀3.45g(25mmol)加入到2-甲基4-巰基苯酚(7)3.50g(25mmol)與乙腈250mL的混合液中,攪拌反應(yīng)8h。補(bǔ)加碳酸鉀4.66g(34mmol)和6.02g(36mmol)溴乙酸乙酯,繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h。濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取(50mLX3),水洗,無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮,殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離,得白色固體8.82g,收率91.7%,mp74~76℃。

5、GW501516(1)的合成

于℃攪拌下,將2mol/L的氫氧化鋰水溶液6mL(12.5mmol)滴加至含有化合物8 4.81g(10mmol)、四氫呋喃200mL與水150mL的混合液中，攪拌反應(yīng)8h。加冰水稀釋,以0.52mol/L硫酸氫鉀水溶液調(diào)至pH=3。濃縮,殘余物用二氯甲烷萃取(50mLX3),水洗,干燥。濃縮,得GW501516為淡黃色固體4.33g,收率95.6%,mp132~134℃。

參考文獻(xiàn)

[1]李連冬,張彬,張雋,等. PPARδ激動劑GW501516的合成研究[J]. 中國藥物化學(xué)雜志,2006,16(5):289-291. DOI:10.3969/j.issn.1005-0108.2006.05.007.