琥乙紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為紅霉素的琥珀酸與乙醇形成的脂類。對(duì)肝臟的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比紅霉素更加穩(wěn)定，對(duì)葡萄球菌（耐甲氧西林菌株除外）、各種鏈球菌和革蘭氏陽(yáng)性菌均療效確切。不同年齡階段的患者可以服用^[1]。

圖1 琥乙紅霉素

近幾年，以紅霉素與琥珀酸單乙酯酰氯為原料進(jìn)行反應(yīng)是琥乙紅霉素廣泛使用的合成方法[1]。有資料表明，硫氰酸紅霉素和紅霉素相比，價(jià)格較便宜，而硫氰酸紅霉素可以在一定條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榧t霉素。本文選用了琥珀酸酐和硫氰酸紅霉素作為原料，以四氫呋喃和丙酮為反應(yīng)溶劑，合成琥乙紅霉素^[1,2]。具體制備流程如下：

（1）制備琥珀酸單乙酯

將50 mL乙醇和25 g琥珀酸酐放入三口燒瓶中，并攪拌均勻，加熱回流2小時(shí)，減壓蒸餾以收集餾分。沸程在118℃至120℃之間，反應(yīng)后得到產(chǎn)物33.5 g。反應(yīng)的產(chǎn)率為92.0%^[2]。

（2）制備琥珀酸單乙酯酰氯

將10 mL二氯亞砜和7.87 g上述制得的琥珀單乙酯放入三口瓶中，并攪拌均勻。將三角瓶加熱至40℃左右，直至無(wú)氣體產(chǎn)生。然后將過(guò)量的二氯亞砜蒸去，減壓蒸餾以收集餾分。沸程在80℃至81℃之間，反應(yīng)得到產(chǎn)物8.53 g，反應(yīng)的產(chǎn)率為96%^[2]。

（3）制備琥乙紅霉素

將18 mL四氫呋喃，25 mL丙酮，12.5 g硫氰酸紅霉素放入三口燒瓶中，并攪拌均勻，加熱至40℃，再加入29.1 mL水，3.75 g磷酸二氫鈉。水解30 min分鐘之后加入碳酸鉀固體7.5 g，溶解后靜置分層。使用2 mL四氫呋喃洗滌水相，并和有機(jī)相溶液合并于三口燒瓶中。再將合并液加熱至40℃之后加入25 mL水和4.0 g磷酸二氫鈉，攪拌30 min^[2]。

將25 mL水和25 mg碳酸鉀加入至上述溶液，并攪拌均勻，當(dāng)反應(yīng)液的溫度降到30℃左右后，緩慢滴加6 mL琥珀酸單乙酯酰氯，1.5小時(shí)后，用薄層色譜法（TLC）跟蹤顯示反應(yīng)已完全，將溶液靜置分層。用8 mL丙酮洗滌水相，并和有機(jī)相合并于燒瓶中。然后在40℃的反應(yīng)條件下減壓蒸餾出25 mL溶劑。在燒瓶中加入10 mL水，自然條件下將反應(yīng)液的溫度降至20℃，溶液發(fā)生固化。強(qiáng)烈攪拌1~2分鐘，固體變成小顆粒狀，同時(shí)一邊攪拌一邊加入110 mL水，結(jié)晶^[2]。

然后進(jìn)行抽濾、洗滌。將所得的晶體狀物質(zhì)在50℃~60℃真空的條件下干燥12 h。最后得到產(chǎn)物12.45 g。合成的產(chǎn)率為90%。熔點(diǎn)在109℃~112℃之間^[2]。

參考文獻(xiàn)

[1] 河北君臨藥業(yè)有限公司. 一種琥乙紅霉素顆粒及其制備方法201910095157. X[P]. 2021-03-16.

[2] 王英杰. 關(guān)于琥乙紅霉素合成工藝的研究[J]. 中國(guó)石油和化工標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量, 2013, 34(02): 37.