背景及概述

磷酸西他列汀是一種新型抗2型糖尿病藥物，由默沙東公司研制開發(fā)，于2006年10月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，是第1個用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑類藥物。

圖1 磷酸西他列汀性狀圖

制備

參考文獻[1]設(shè)計了一條新的合成路線：以2,4,5-三氟苯乙酸為原料，與2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮縮合得到二酮化合物2，2在甲醇中加熱脫羧得到酮酯(3)，3與(S)-苯甘酰胺反應(yīng)得到手性烯胺(4)，4經(jīng)硼烷/L-二苯基脯氨醇(CBS催化劑)不對稱還原得到一對非對映異構(gòu)體5a和5b，其中，5a經(jīng)切除手性輔助基、Boc保護氨基、水解共7步反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體(Ｒ)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5三氟苯基)丁酸(8)，8在EDC作用下與1,2,4-三唑并吡嗪縮合、脫除Boc保護基制得目標(biāo)產(chǎn)物1磷酸西他列汀，總收率為33%，整個合成路線如圖2所示。

圖2  磷酸西他列汀合成路線

討論

2,4,5-三氟苯乙酸以新戊酰氯為羧酸活化試劑在三乙胺催化下與2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮發(fā)生縮合，幾乎以定量的收率得到二酮化合物2，該粗品無需純化可以直接進行下一步反應(yīng)?；衔?進行脫羧反應(yīng)加入催化量的三氟乙酸，可以大大加快反應(yīng)速度，以95%的收率制得酮酯3?；衔?通過與(S)-苯甘酰胺反應(yīng)在分子中引入手性輔助基，經(jīng)底物手性誘導(dǎo)的不對稱還原反應(yīng)構(gòu)建手性氨基官能團。如果采用硼烷試劑對雙鍵進行還原，以較高的收率得到一對非對映異構(gòu)體(5a和5b)的混合物，比例約為3.5∶1，而如果用CBS手性催化劑對化合物4進行雙鍵還原，不僅收率高，而且產(chǎn)物的非對映異構(gòu)體比例提高到10∶1。該方法具有步驟簡短、操作簡便、生產(chǎn)成本低、反應(yīng)條件溫和、立體選擇性好的優(yōu)點，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

參考文獻

[1]呂承林,沈方亮,孫鑫哲,張興賢.2型糖尿病藥物磷酸西他列汀的合成.[J]中國新藥雜志.2014-07-17.