近年來，含氟吡啶類中間體將成為未來幾年國內(nèi)含氟中間體研發(fā)的主要方向之一。3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸是合成西他沙星等新含氟吡啶酮酸類(氟喹諾酮類)抗菌藥的關(guān)鍵中間體。目前國內(nèi)的生產(chǎn)廠家大多是試劑廠家，這些廠家所用的工藝路線較為復(fù)雜、生產(chǎn)成本高，合成過程不穩(wěn)定，會產(chǎn)生大量廢水、廢氣、廢渣對環(huán)境造成影響，而且僅僅是幾家無規(guī)模性生產(chǎn)的廠家，生產(chǎn)工藝已不能滿足市場需求。

制備方法^[1]

S1：10?30℃，向無水反應(yīng)瓶中加入1,2,4?三氟苯，在攪拌條件下，再滴加溴素，進(jìn)行溴化反應(yīng)，GC跟蹤至反應(yīng)完全后，得2,4,5?三氟溴苯；

S2：5?10℃，向無水反應(yīng)瓶中加入S1所得2,4,5?三氟溴苯和濃硫酸，在攪拌條件下，分批加入N?氯代丁二酰亞胺，進(jìn)行取代反應(yīng)，GC跟蹤至原料反應(yīng)完全，再將所得反應(yīng)液倒入等質(zhì)量的水中，分離出有機(jī)層，經(jīng)水洗至中性、干燥、精餾后，得3?氯?2,4,5?三氟溴苯； 

S3：向無水反應(yīng)瓶中加入鎂屑、四氫呋喃，在攪拌條件下，加入S2所得3?氯?2,4,5? 三氟溴苯，并升溫至35?40℃，引發(fā)反應(yīng)，再滴加溴苯，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h，再降溫至5?10℃，分批加入干冰進(jìn)行格式反應(yīng)，反應(yīng)至體系不再放熱時(shí)，加入超純水，并用2?5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH＝1，抽濾，75?80℃干燥所得產(chǎn)物后，得粗品；所述1,2,4?三氟苯、溴素、濃硫酸、N?氯代丁二酰亞胺、鎂屑、四氫呋喃、溴苯、干冰、超純水的用量比為0.1mol:0.1mol:(20?25)g:0.1mol:0.1mol:100mL:0.1mol:(0.15?0.5)mol:50mL；

S4：將S3所得粗品加入甲醇中，40?50℃攪拌溶解后，加入活性炭脫色，控制粗品、甲醇、活性炭的質(zhì)量比為1:2:(0.05?0.1)，抽濾后，將所得濾液降溫至0?5℃進(jìn)行重結(jié)晶，析出3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸晶體，抽濾，75?80℃干燥后，得3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸純品。

參考文獻(xiàn)

[1]安慶市鑫琪精細(xì)化工有限公司. 一種3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制備方法及其應(yīng)用:CN202310221789.2[P]. 2025-01-28.