背景技術(shù)

阿利克侖半富馬酸鹽是美國FDA批準的首個直接抑制引起血壓升高腎臟酶腎素的高血壓治療藥，可直接抑制腎素分泌，從而阻止血管緊張素原向Ang I的轉(zhuǎn)化,并抑制RAAS的負反饋作用。臨床研究:服藥后患者血液腎素活性降低約50%~80%，且無劑量依賴性;臨床單獨使用2周后,85%~90%的患者血壓有明顯下降。阿利克侖可以產(chǎn)生持續(xù)降壓效果，停藥數(shù)周后血壓才逐漸回復到基線水平，因此突然中斷給藥不會引起血壓的快速反彈。

阿利克侖半富馬酸鹽具有低結(jié)晶性、高吸濕性以及不容易穩(wěn)定的特點,這使其制備過程比較復雜,特別是最后的產(chǎn)物分離、干燥階段較為復雜。另外,阿利克侖半富馬酸鹽還對制粒過程敏感,制粒過程通常會影響藥物的活性和穩(wěn)定性。為了解決這一問題,各國的研發(fā)人員都在致力于尋找新的在物理和化學上更為穩(wěn)定的阿利克倫半富馬酸鹽的結(jié)晶形式。

瑞士諾華公司EP678503A、CN1550491A等中公開了阿利克侖、阿利克侖半富馬酸鹽以及制備方法,并披露了利用乙腈和(或)乙醇混合液結(jié)晶阿利克侖半富馬酸鹽晶體，抽濾干燥得到白色粉末。

以色列的Teva醫(yī)藥公司在W02009064479A中披露了阿利克侖半富馬酸鹽晶型I的物理化學參數(shù)以及制備方法。鑒于阿利克侖半富馬酸鹽晶型I在結(jié)晶性、吸濕性、穩(wěn)定性等方面具有良好表現(xiàn),應用前景比較廣泛,因此尋找制備成本低、時間短、過程簡單、產(chǎn)物純度高的阿利克侖半富馬酸鹽晶型工藝的制備方法依然十分必要。

制備方法

首先根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備阿利克侖半富馬酸鹽：在干凈的250ml單口瓶內(nèi)加入40g阿利克侖游離堿和4.2g富馬酸,加入乙醇后溶解,然后過濾,在把濾液中溶劑完全拉干即得。

向制得的阿利克侖半富馬酸鹽中加入120mL異丙醇，加熱40℃至溶解,再加入0.1g阿利克侖半富馬酸鹽的晶體做晶種,在結(jié)晶液慢慢降溫至3C靜止結(jié)晶,約5小時后大量固體析出。再把溫度升為40℃,攪拌半小時后再慢慢把反應體系冷卻至3℃,靜止結(jié)晶，約5小時后大量固體析出。重復上述結(jié)晶操作3次,再把固體直接濾出后用少量異丙醇洗滌2次,固體干燥后得白色固體粉末狀固體30.0g,HPLC純度為98.9%,m.p.(熔點):102.3~108℃[1]。

參考文獻

[1]博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司,佳達醫(yī)藥有限公司. 一種阿利克侖半富馬酸鹽晶型Ⅰ的制備方法:CN201110030688.4[P]. 2012-08-01.