一、簡介

硫酸阿巴卡韋中文化學名稱為(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇硫酸鹽(2:1)，化學結構如圖1所示。硫酸阿巴卡韋是葛蘭素韋康公司研發(fā)的核苷類藥物，用于逆轉(zhuǎn)錄病毒，其口服生物利用度高，易滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有很高的治療效果，其片劑和口服液（商品名Ziagen）于1999年在美國上市，2000年在中國授權，2002年上市^[1]。

阿巴卡韋具有良好的抗HIV活性，交叉耐藥性小，對腎功能損害小，特別適合小兒艾滋病的治療；其與拉米夫定組成的復方制劑，與拉米夫定、齊多夫定共同組成“三協(xié)唯”藥物，用于治療HIV感染或進展性免疫缺陷患者以及HIV感染的成年患者及3個月以上的兒童患者；與德特格韋、拉米夫定組成的三合一HIV藥物Triumeq于2014年6月27日獲FDA批準，用于HIV-1感染的治療，被譽為史上最好的抗艾滋病藥物之一。2019年6月20日，國家衛(wèi)生健康委聯(lián)合科技部等部門組織專家對國內(nèi)專利到期和專利即將到期尚沒有提出注冊申請、臨床供應短缺(競爭不充分)以及企業(yè)主動申報的藥品進行遴選論證，提出了《第一批鼓勵仿制藥品目錄建議清單》，首批清單包括艾滋病用藥阿巴卡韋、利匹韋林、抗癌藥甲氨蝶呤片等34種藥品^[1]。

圖1 硫酸阿巴卡韋的化學結構

二、合成方法

硫酸阿巴卡韋的合成是以起始原料（1R,4S）-1-氨基-4-（羥甲基）-2-環(huán)戊烯鹽酸鹽（化合物2）和2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶（化合物3）經(jīng)縮合生成N-[2-氨基-4-氯-6-[[(1S,4R)-4-羥甲基-2-環(huán)戊烯-1-基]氨基]-5-嘧啶基]甲酰胺（化合物4）；化合物4再和原甲酸三乙酯環(huán)合生成（1S,4R）-cis-4- [2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基] -2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽（化合物5）；化合物5與環(huán)丙胺經(jīng)縮合生成（1S,4R）-4- [2-氨基-6-（環(huán)丙胺基）-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇（化合物6）；化合物6再和硫酸成鹽生成硫酸阿巴卡韋^{[2, 3]}。合成路線如圖2所示。

圖2 硫酸阿巴卡韋的合成路線

參考文獻

[1] 彭介偉, 田磊, 盧云霞. 硫酸阿巴卡韋相關雜質(zhì)A的合成[J]. 安徽化工, 2024, 50(06): 100-102+107.

[2] DALUGE SUSAN MARY，MARTIN MICHAEL TOLAR，et al. Chloropyrimidine Intermediates[P]. US: 6448403B1, 2002-09-10.

[3] 李金亮, 趙楠, 葛瑞娟. 一種采用一鍋法制備阿巴卡韋式V中間體的工藝[P]. CN:104672239a，2015-06-03.