背景技術(shù)

七甘醇單甲醚是七聚乙二醇的一個端羥基被甲氧基取代的化合物，其水溶性較高，重復(fù)單元為乙氧基基團，兩端分別以甲氧基和羥基封端 ，極性較大，并能夠與水形成氫鍵，為親水性的高分子化合物。

七甘醇單甲醚可作為重要的有機合成中間體和醫(yī)藥中間體，主要用于實驗室研發(fā)過程和化工生產(chǎn)過程中，高純度的聚乙二醇單甲醚可以作為多肽藥物的聚乙二醇化修飾劑，具有增加多肽藥物分子量，提高多肽藥物的長效緩釋效果。

工業(yè)上七甘醇單甲醚的合成通常采用1當(dāng)量的甲醇與7當(dāng)量的環(huán)氧乙烷聚合，然后精餾分離。由于七甘醇單甲醚與生成的同系物六甘醇單甲醚、八甘醇單甲醚等沸點相近，導(dǎo)致七甘醇單甲醚無法與六甘醇單甲醚、八甘醇單甲醚完全分離，得到七甘醇單甲醚純度較低，無法用于多肽藥物修飾。

另外七甘醇單甲醚的實驗室合成也常采用分子拼接的方法，如四甘醇與甲基?三聚乙二醇?甲磺酸酯在堿作用下發(fā)生反應(yīng)，采用此方法合成的七甘醇單甲醚產(chǎn)物中含有雙取代的十甘醇二甲醚和降解的六甘醇單甲醚等物質(zhì)，后處理需要通過反復(fù)萃取、結(jié)晶、柱層析、精餾等多種操作，造成分離困難，勞動強度大，產(chǎn)品純度較低。

因此，本領(lǐng)域急需一種操作簡單的高純度七甘醇單甲醚的合成方法。

合成方法^[1]

步驟一：室溫25℃下將1g三苯甲基氯樹脂(三苯甲基氯負(fù)載率1.0mmol/g)在30ml二氯甲烷中膨脹1小時，使三苯甲基氯樹脂充分活化，然后加入0.1g三乙胺，在三乙胺作用下，將1g四甘醇與三苯甲基氯樹脂進行縮合反應(yīng)，生成末端含有四甘醇的固體樹脂，反應(yīng)溫度50℃，反應(yīng)時間3h ,反應(yīng)完成后用二氯甲烷將末端含有四甘醇的固體樹脂清洗5次，干燥后得到1.15g末端含有四甘醇的固體樹脂；

步驟二：將1.15g末端含有四甘醇的固體樹脂在30ml二氯甲烷溶劑中膨脹1小時，使末端含有四甘醇的固體樹脂充分活化，然后加入0.12g叔丁醇鉀，在叔丁醇鉀的作用下，將1.15g對甲苯磺酸三縮乙二醇單甲醚酯與1.15g末端含有四甘醇的固體樹脂反應(yīng)溫度60℃進行縮合反應(yīng)，生成末端含有七甘醇單甲醚的固體樹脂，反應(yīng)時間3h，反應(yīng)完成后用四氫呋喃將末端含有四甘醇的固體樹脂清洗3次 ，再用二氯甲烷將末端含有四甘醇的固體樹脂清洗3次 ,干燥后得到1.29g末端含有七甘醇單甲醚的固體樹脂；

步驟三：加5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液將七甘醇單甲醚從末端含有七甘醇單甲醚的樹脂中切割三次，每次30ml，合并切割液，減壓蒸餾，收集七甘醇單甲醚餾份。

參考文獻

[1] 湖南華騰制藥有限公司. 一種固相合成七甘醇單甲醚的方法:CN202110543111.7[P]. 2021-08-13.