簡述
利馬前列素是一種人工合成的前列腺素E1衍生物，化學(xué)式為C22H36O5，分子量380.523。該物質(zhì)有強(qiáng)大的血管舒張和抗血小板聚集作用，能夠通過擴(kuò)張外周血管而改善神經(jīng)血流，不僅可用于各種缺血性癥狀，以及后天獲得性腰椎管狹窄相關(guān)的行走能力，也用于雷諾綜合征及勃起功能障礙等疾病的治療[1]。
合成研究
利馬前列素因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，可通過口服進(jìn)入人體發(fā)揮藥理作用，具有極強(qiáng)的臨床適用性。目前利馬前列素的來源都是通過有機(jī)合成，但其工業(yè)化生產(chǎn)過程中，仍然存在底物轉(zhuǎn)化效率低，轉(zhuǎn)化速度慢，原料需要繁雜的手性拆分等問題，這些缺點(diǎn)都成為目前利馬前列素類藥物售價居高不下的重要原因。為此，研究人員在對比了目前三種主要的利馬前列素合成路線后，在傳統(tǒng)合成路線的基礎(chǔ)上，針對實際合成中遇到的問題，對反應(yīng)條件進(jìn)行細(xì)致的優(yōu)化和改進(jìn)，尤其是對科立內(nèi)酯二醇和利馬前列素-側(cè)鏈連接部分的合成進(jìn)行優(yōu)化，顯著的提高了利馬前列素的合成效率，降低了合成成本，得到一種潛在的可工業(yè)化制備利馬前列素的方案。
針對科立內(nèi)酯二醇，即(4s)-4-甲基-2-氧代辛基膦酸二甲酯的合成，選擇2019年由YujiroHayashi等人開發(fā)的合成路線，從商用的原材料出發(fā)僅需三步即可合成科立內(nèi)酯二醇，而且無需后續(xù)繁雜的手性拆分過程。通過優(yōu)化反應(yīng)條件，最終僅通過一步柱層析過程，就以比較高的產(chǎn)率實現(xiàn)了科立內(nèi)酯二醇克級規(guī)模的制備。 對于利馬前列素-側(cè)鏈連接部分，以香茅醇為原料，將醛基還原成羥基，與TSCl發(fā)生磺?；磻?yīng)后，再與甲基溴化鎂經(jīng)過一步Kumada偶聯(lián)反應(yīng)來實現(xiàn)主鏈部分的延長，在保證產(chǎn)率沒有降低的同時，也避免了由于Wittig反應(yīng)中三苯基氧膦的產(chǎn)生，必須要通過柱層析純化的過程。與此同時，改進(jìn)傳統(tǒng)合成路線中羥基氧化為羧基的方法，采用分段氧化的方式，先將羥基氧化為醛基，再通過一步Pinnick氧化反應(yīng)得到羧基，避免了原方案中由于氧化條件過于劇烈導(dǎo)致的產(chǎn)率低下的問題。以上兩步反應(yīng)的優(yōu)化，大大降低了利馬前列素的合成成本[2]。
測定方法
利馬前列素公開了一種定量測定生物樣品中利馬前列素的方法，采用超高效液相色譜差分離子淌度四級桿飛行時間高分辨串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)，以m/z 379.2484→299.2380Da作為特征定量離子對，檢測限可降低到0.05pg/mL，滿足精準(zhǔn)分析生物樣品中利馬前列素要求。通過色譜，差分離子淌度和高分辨質(zhì)譜三維度分離分析相結(jié)合的策略，可降低對液相色譜分離度的要求，縮短了分析時間，提高分析通量。優(yōu)選連續(xù)可變窗口采集技術(shù)，設(shè)定2Da的窗口跨度，同時采集目標(biāo)物的一級和二級質(zhì)譜數(shù)據(jù)，并結(jié)合高分辨率質(zhì)譜的選擇性可進(jìn)一步提高檢測的準(zhǔn)確性和選擇性，有效避免基質(zhì)中內(nèi)源物干擾，減少必需萃取次數(shù)，縮短樣品處理時間[3]。
應(yīng)用
作為前列腺素E1的衍生物，利馬前列素和前列腺素E1一樣都具有抗血小板凝集的作用，可用于治療由于血小板凝集異常引發(fā)的疾病，例如血栓閉塞性脈管炎,以及老年人常見的腰椎管狹窄。與前列腺素E1相比，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的利馬前列腺素，其抗血小板凝集的能力是前列腺素E1的十幾倍[2]。
此外，利馬前列素在各種急慢性肺損傷的修復(fù)方面也有新用途。這些肺損傷包括：細(xì)菌，病毒感染引發(fā)的急性肺損傷(ALI)，放射性肺損傷，特發(fā)性和繼發(fā)性肺纖維化，慢性阻塞性肺病，間質(zhì)性肺病，塵肺等。利馬前列素同時對多個肺泡再生相關(guān)靶點(diǎn)具有親和活性，藥理試驗證實其明確的急慢性肺損傷的修復(fù)作用[4]。
有關(guān)研究
為了探討口服利馬前列素片治療輕中度腕管綜合征臨床療效。研究人員綜合分析了多例輕中度腕管綜合征患者的臨床資料，通過對比實驗得出結(jié)論：輕中度腕管綜合征患者口服利馬前列素片可有效改善患者手部功能狀態(tài)和神經(jīng)電生理指標(biāo)，大幅提高治療效率[5]。
參考文獻(xiàn)
[1]郭義明,郭鑫,劉玉梅,等.利馬前列素應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國生化藥物雜志, 2016, 36(3):4.DOI:10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.04.
[2]劉得利.利馬前列素的合成研究[D].吉林大學(xué).
[3]顧景凱,尹磊,孫冬,等.一種定量測定生物樣品中利馬前列素的方法:CN202110670906.4[P].
[4]甘樂凌,李博巖,付明月,等.利馬前列素的醫(yī)藥用途:CN202410203774.8[P].
[5]孫聰聰,王新宇,王成龍,等.利馬前列素治療輕中度腕管綜合征臨床療效觀察[J].今日健康, 2025(5).