簡介

3-甲酰利福平霉素（3-formyl rifamycin）為鮮紅色或橙紅色結(jié)晶性粉末，易溶于二氯甲烷、四氫呋喃等中等極性有機溶劑，微溶于醇類，幾乎不溶于水；其醛基反應活性高，可在溫和條件下與伯胺選擇性縮合。該化合物是半合成利福霉素的關(guān)鍵中間體，主要用于合成新型抗結(jié)核抗生素N-丙炔-利福平，為耐藥結(jié)核治療提供新候選藥物。

3甲酰利福平霉素的性狀

合成

方法一：加入2ml THF，1mL丙酮，0.03 mL 37% aq鹽酸。將混合物旋轉(zhuǎn)30分鐘。用3×2ml THF和3×2ml MeOH清洗樹脂?；旌舷匆?，蒸發(fā)90%的溶劑（溶劑不應完全去除）。將殘留物轉(zhuǎn)移到100ml乙酸乙酯中。用NaHCO3溶液，H2O和鹽水清洗混合物，并在無水Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑。用反相高效液相色譜法純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物3甲酰利福平霉素[1]。

方法二：將利福平（1.06 g, 1.25 mmol）溶于乙醚（1000 ml）中，加入250 ml的0.2 M HCl/H2O。將混合物在室溫下攪拌四天。分離有機層，用300毫升水清洗兩次并蒸發(fā)。將150 ml CH2Cl2加入粗甲醛中，用100 ml鹽水提取，分離。將有機層蒸發(fā)至干燥即可得到產(chǎn)品3甲酰利福平霉素[2]。

用途

3甲酰利福平霉素作為關(guān)鍵前體，與1-氨基-4-丙基哌嗪在干燥THF中室溫縮合20 min即可構(gòu)建N-丙炔-利福平的核心結(jié)構(gòu)。例如：用1-氨基-4-丙基哌嗪（0.12 g, 0.854 mmol）處理懸浮在干燥THF（5.0 mL）中的3甲酰利福平霉素溶液（0.62 g, 0.854 mmol），室溫攪拌20分鐘。用DCM（10.0 mL）稀釋反應混合物，用抗壞血酸（2.0 g）溶液按3:1H2O/鹽水（40.0 mL）洗滌。用DCM（30.0 mL, x3）提取水層。在無水Na2SO4上干燥結(jié)合的有機層，并在真空中濃縮。用反相（C18）柱層析純化粗品，乙腈/水，1:1 ~ 4:1，v/v梯度洗脫，得到N-丙炔-利福平[3]。

參考文獻

[1] New Scavenger Resin for the Reversible Linking and Monoprotection of Functionalized Aromatic Aldehydes. By: Zhu, Mingzhao; et al. Organic Letters (2004), 6(22), 3921-3924.

[2] A new model of binding of rifampicin and its amino analogues as zwitterions to bacterial RNA polymerase. By: Pyta, Krystian; et al. Organic & Biomolecular Chemistry (2012), 10(41), 8283-8297.

[3] Heterodimeric Rifampicin-Tobramycin conjugates break intrinsic resistance of Pseudomonas aeruginosa to doxycycline and chloramphenicol in vitro and in a Galleria mellonella in vivo model. By: Idowu, Temilolu; et al. European Journal of Medicinal Chemistry (2019), 174, 16-32.