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胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分布及半衰期

2026/1/7 10:05:37 作者:曼尼希

簡(jiǎn)介

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由胰高血糖素原基因表達(dá),在胰島α細(xì)胞中,前激素轉(zhuǎn)換酶2(PC2)將胰高血糖素原剪切為胰高血糖素;而在腸黏膜的L細(xì)胞中,前激素轉(zhuǎn)換酶1(PC1)將胰高血糖素原剪切為GLP-1。1986年,Nauck等人發(fā)現(xiàn),2型糖尿病(T2DM)患者的腸促胰素效應(yīng)受損,這提示腸促胰素在T2DM的治療中可能具有極大的潛力[1]。

 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的性狀

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的性狀

分布

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)主要由分布于遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸的神經(jīng)內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌。GLP-1受體(GLP-1R)屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族,除分布在胰腺外,還分布于肺、腎臟、心血管系統(tǒng)、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)部位。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和GLP-1R結(jié)合后可產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。在胰腺,該化合物具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖和抑制凋亡的作用。此外,它可通過(guò)激活胰島β細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP),呈葡萄糖依賴性地刺激胰島素的分泌,在餐后可抑制胰高血糖素的釋放。除了胰腺,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、骨骼等組織器官中也發(fā)揮重要作用[1]。

半衰期

人體內(nèi)的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)半衰期很短,約2 min,小腸L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)很快被二肽基肽酶4(DPP-4)分解,以無(wú)活性的形式經(jīng)腎臟排泄。這時(shí)一種特殊的動(dòng)物——希拉毒蜥給GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)的研發(fā)帶來(lái)了希望。1992年,Eng等人從分布于美國(guó)西南部與墨西哥北部地區(qū)的希拉蜥蜴的毒液中發(fā)現(xiàn)了Exendin-4,并成功地將其分離出來(lái),并在多種模型中驗(yàn)證了Exendin-4能夠刺激胰島素的分泌,且發(fā)現(xiàn)Exendin-4和人類胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的結(jié)構(gòu)雖然有52 %的相似性,但降解速度更慢。接著,禮來(lái)公司和Amylin公司共同研發(fā)出人工合成的Exendin-4艾塞那肽,并于2005年4月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,用于改善二甲雙胍和磺脲類藥物療效不佳的T2DM患者的血糖控制,這也是首個(gè)獲批上市的GLP-1RA。2010年,諾和諾德公司通過(guò)對(duì)人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)進(jìn)行改造,推出了全球第二款GLP-1RA利拉魯肽,并在歐盟獲批。從此GLP-1RA的研發(fā)進(jìn)入快通道[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 殷峻,劉月星,賈偉平. 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類藥物有望戰(zhàn)勝肥胖 [J]. 科學(xué)通報(bào), 2024, 69 (35): 5094-5099.

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