GLP-1屬于腸促胰島素家族，其分泌受進(jìn)食活動(dòng)調(diào)節(jié)，具有血糖濃度依賴性降糖效應(yīng)。GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）能模擬 GLP-1 生理作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間。GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是兩種主要的腸促胰島素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受損人群）中分泌明顯減少，因而成為重要的治療靶標(biāo)。對(duì)GLP-1生理作用的研究顯示，其不僅可增強(qiáng)β細(xì)胞反應(yīng)，還能通過作用于α細(xì)胞減少胰高血糖素分泌，進(jìn)而減少肝糖輸出，以及作用于進(jìn)食中樞和胃，抑制食欲并減緩胃排空，從而降低β細(xì)胞負(fù)荷等。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑作為一種新型降糖藥物，在降低血糖的同時(shí)能有效降低體重、改善代謝紊亂，但減重機(jī)制尚未完全闡明。之前認(rèn)為，GLP-1受體激動(dòng)劑降低體重的作用主要與其抑制中樞食欲、延緩胃排空有關(guān)。胰高血糖素樣肽(Glucagon-like peptide)，包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2)，二者均來源于胰高血糖素原(Proglucagon)【1-3】，胰高血糖素原由158個(gè)氨基酸組成，可被切割成不同的肽鏈，如下所示。因?yàn)镚LP-1具有促進(jìn)胰島素分泌【4】，保護(hù)胰島β細(xì)胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空【5】，降低食欲的藥理作用，臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療；GLP-2是一種營(yíng)養(yǎng)因子，具有促進(jìn)小腸生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胃排空，增加食欲的藥理作用，臨床上可用于治療短腸綜合癥。人體內(nèi)具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1 (7-36)酰胺和GLP-1 (7-37)，天然GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ (DPP-Ⅳ)迅速水解失活(半衰期小于5min)【5】，不具有臨床使用價(jià)值，對(duì)GLP-1結(jié)構(gòu)修飾，掩蓋DPP-Ⅳ酶的結(jié)合位點(diǎn)，延長(zhǎng)半衰期是該類藥物研發(fā)的主要課題。如今已經(jīng)有多個(gè)GLP-1類藥物上市，該類藥物在未來10年里，將會(huì)是糖尿病藥物新的增長(zhǎng)點(diǎn)。目前5個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑已獲CFDA批準(zhǔn)上市，包括百泌達(dá)（艾塞那肽）、百達(dá)揚(yáng)（艾塞那肽微球）、諾和諾德的諾和力（利拉魯肽）、賽諾菲的利時(shí)敏（利司那肽）以及上海仁會(huì)生物的誼生泰（貝那魯肽）。度拉糖肽（Dulaglutide）、索馬魯肽（Semaglutide）正在上市申請(qǐng)中，阿必魯肽（Albiglutide）正在臨床試驗(yàn)中。2.1 索瑪魯肽(Semeglutide)
索瑪魯肽（Semeglutide）是Novo Nordisk公司研發(fā)的每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLP-1類似物，當(dāng)前還處于臨床三期階段。從結(jié)構(gòu)上看，Semeglutide是GLP-1 (7-37)鏈上8位的Aib取代了Ala，34為的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷酸脂肪鏈。與Liraglutide相比，Semeglutide的脂肪鏈更長(zhǎng)，疏水性增加，但Semeglutide經(jīng)過短鏈的PEG修飾，親水性大大增強(qiáng)。PEG修飾后不但可以與白蛋白緊密結(jié)合，掩蓋DPP-4酶水解位點(diǎn)，還能降低腎排泄，可延長(zhǎng)生物半衰期，達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的效果。2012年10月，第48屆柏林EASD年度會(huì)議公布的臨床數(shù)據(jù)來看，Semeglutide劑量依賴性降低HbA1c和減輕體重，比Liraglutide更有效。經(jīng)12周的治療，0.8mg和1.6mg Semeglutide組HbA1c分別下降1.45和1.69，而對(duì)照的1.2mg和1.8mg Liraglutide組分別下降1.18和1.34。目前，口服的Semeglutide項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入3期臨床，包括NN9924、NN9925、NN9928等，Novo Nordisk公司多管齊下，以確保該公司在這一類藥物上的霸主地位。
2.2 ITCA 650
ITCA 650是由IntarciaTherapeutics公司研發(fā)，如今正處于三期臨床階段。ITCA 650是Exenatide的植入制劑，將藥物置于ITCA泵裝置中藥物緩慢釋放，一年一次，皮下植入。在公第一項(xiàng)臨床三期研究中，460名血糖水平在7.5%-10%之間的二型糖尿病患者，經(jīng)過約39周的治療，治療組血糖控制在 7%以下，達(dá)到了研究之初的首要終點(diǎn)設(shè)計(jì)。在另一項(xiàng)關(guān)于治療血糖濃度在10%以上的患者的臨床三期研究中，經(jīng)9個(gè)月的治療，有25%的患者血糖濃度降低至7%以下。
2.3 LAEx4
LAEx4由香港聯(lián)康生物科技集團(tuán)開發(fā)的通過生物工程手段獲得的重組長(zhǎng)效Exendin-4 (LAEx4)半衰期約為Exendin-4的20倍，理論上只需每周注射1次。早在2009年該藥物就已宣布進(jìn)入三期臨床，預(yù)計(jì)2013年結(jié)束三期臨床，但是很少有該藥物的消息和報(bào)告。
2.4 Lixilan
Lixilan是Lixisenatide和Insulin glargine的組合物，由Sanofi Aventis公司開發(fā)，用于口服降糖藥不能控制血糖的二型糖尿病患者，其中Insulin glargine是一種長(zhǎng)效胰島素，療效確切，2013年銷售額接近75億美元。2014年2月，該公司啟動(dòng)了這種藥物的III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估那些口服降糖藥不能控制病情的患者單獨(dú)使用Lixisenatide或Insulin glargine，以及兩者聯(lián)用的治療效果。根據(jù)最新的Pipeline，該項(xiàng)目已走到注冊(cè)前階段。