簡(jiǎn)述
雌四醇(estetrol E4)是一種僅由胎兒肝臟產(chǎn)生的類固醇激素，化學(xué)名稱1,3,5(10)三烯-3,15α,16α,17β-四醇。20世紀(jì)60到80年代對(duì)雌四醇的研究相對(duì)較多，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為它有弱的雌激素作用，但不能作為胎兒是否健康的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。近20年以后對(duì)其的研究進(jìn)入了低谷。近年雌四醇重又獲關(guān)注，一系列關(guān)于E4的臨床前研究提示，雌四醇可用于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后激素替代，骨質(zhì)疏松的防治及口服避孕藥[1-3]。
合成工藝
自雌四醇被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，如何高效的合成雌四醇就成為人們研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)有的合成雌四醇的路線存在收率低，分離困難等問(wèn)題。在由雌酚酮合成雌四醇的過(guò)程中，其中關(guān)鍵的一步為不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)，在不對(duì)稱雙羥化過(guò)程中會(huì)有對(duì)映異構(gòu)體(15-β,16-β-二羥基)生成。作為以后雌四醇大規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程中重要的質(zhì)量控制標(biāo)志物，雌四醇的異構(gòu)體制備也顯得尤為重要[4]。為了解決以上問(wèn)題，科研人員做了大量嘗試，得到優(yōu)化工藝：以3-羥基-17β-羥基雌甾-1,3,5(10),15-四烯為原料，經(jīng)過(guò)酚羥基保護(hù)，不對(duì)稱雙羥基化，水解三步制備雌四醇。該制備方法中，以3-羥基-17β-羥基雌甾-1,3,5(10),15-四烯為原料，利用烷氧基取代的苯甲?；Ｗo(hù)3-羥基，通過(guò)鋨酸鉀催化氧化進(jìn)行不對(duì)稱雙羥基反應(yīng)，在15,16位引入雙α羥基，制備方法中無(wú)需使用成本高的化學(xué)試劑和催化劑，雙羥基化具有高立體選擇性，純化分離容易，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單方便，可以實(shí)現(xiàn)高純度雌四醇(≥99.5%)的高效制備[5]。
分析檢測(cè)
檢測(cè)孕婦尿中雌四醇的含量，可以監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育狀況。文獻(xiàn)報(bào)道的具體分析檢測(cè)步驟如下：孕婦尿液經(jīng)鹽酸水解，乙醚提取，醋酐乙酰化衍生后，在氣相色譜儀(GC)上進(jìn)行定性，定量分析，用標(biāo)準(zhǔn)雌四醇四醋酸酯的保留時(shí)間判斷，內(nèi)標(biāo)物環(huán)戊醚雌酮的峰面積內(nèi)標(biāo)定量計(jì)算雌四醇含量。經(jīng)10例正常纖維婦女尿樣(正常組)以及1例無(wú)腦胎兒妊娠者，1例貧血妊娠者，6例妊娠高血壓者(8例，為不正常組)尿樣測(cè)定結(jié)果，正常組10例尿中雌四醇均為陽(yáng)性；不正常組8例尿中E4均為陰性。因此，妊娠者中有否雌四醇及雌四醇含量的高低可作為判斷胎兒是否正常發(fā)育的標(biāo)志之一[6]。
應(yīng)用
一系列臨床研究表明，雌四醇不但可以用于激素補(bǔ)充療法(hormone replacement therapy，HRT)和女性口服避孕藥，而且還在治療自身免疫疾病，預(yù)防和治療乳房腫瘤和結(jié)腸腫瘤，增強(qiáng)性欲，皮膚護(hù)理和傷口愈合等方面有重要應(yīng)用[4]。例如，文獻(xiàn)報(bào)道了一種用于在患者中緩解與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的疼痛的包含雌四醇和屈螺酮的藥物組合物，它在具有通過(guò)視覺(jué)模擬量表(VAS)評(píng)分測(cè)量的高水平，頻率和/或強(qiáng)度的疼痛和/或伴有其他并發(fā)癥例如子宮腺肌癥或子宮肌瘤的患者中緩解與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的疼痛的方面特別有效[7]。
參考文獻(xiàn)
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[2]張全,劉建立,霍秀琴,等.雌四醇監(jiān)測(cè)胎兒的探討[J].實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 1991.DOI:CNKI:SUN:ZGSF.0.1991-01-026.
[3]張全,王志清.雌四醇監(jiān)測(cè)胎兒的探討[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào), 1990, 11(1):2.DOI:CNKI:SUN:JYJX.0.1990-01-031.
[4]滕以龍.雌四醇及其異構(gòu)體的合成[D].西北大學(xué),2017.
[5]湯杰,戴龍華,劉時(shí)陽(yáng),等.一種制備高純度雌四醇的方法:CN202311137408.9[P].
[6]駱傳環(huán),黃榮清.孕婦尿中雌四醇的檢測(cè)[J].中華臨床醫(yī)藥雜志:北京, 2002, 3(7):12-13.
[7]平山正史,野上正義.用于緩解或治療疼痛的包含雌四醇和屈螺酮的組合物:CN202480014497.4[P].