背景技術(shù)

鹽酸貝凡洛爾是一種新型的選擇性β受體阻滯劑,對β1受體有高度選擇性,同時具有輕度阻斷α1受體作用和輕度鈣離子通道拮抗作用,可阻斷β受體減慢心率、降低心肌收縮力和血壓。

鹽酸貝凡洛爾(Bevantolol Hydrochloride,NC-1400)化合物最先于1971年合成發(fā)現(xiàn),原研廠家為美國輝瑞公司,后由美國Warner-Lambert公司研究開發(fā),1987年,由丹麥Nycomed Pharma公司和菲律賓申請上市,用于治療高血壓和心絞痛，1995年6月由日本ケミファ株式會社生產(chǎn)上市,1998年在韓國上市銷售?，F(xiàn)該藥已在德國和荷蘭注冊上市。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)Milton LH et al.J Med Chem, 1975;18:148;(SchulzH. Pharmazie,1968;23:240) CA1969;70:67512g;孔榮祖等.南京藥學(xué)院學(xué)報，1984;15:53;陸濤等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994;25:6;US1974:3857891 ;US1991:4994618;US1995:5382689等報道,貝凡洛爾主要由1,2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇與3,4-二甲氧基苯乙胺縮合反應(yīng)得到。文獻(xiàn)中,1,2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇由間甲酚與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應(yīng)而制備,但是,當(dāng)溫度較高(95℃)時,將會主要生成開環(huán)副產(chǎn)物,而溫度較低時,雖然主要得目標(biāo)產(chǎn)物,但收率較低(<20%)。1,2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇與3,4-二甲氧基苯乙胺的縮合反應(yīng)需在較高溫度(90 ~100℃或100~110℃)下進(jìn)行,反應(yīng)條件苛刻,然后在室溫下向體系中加入乙醚使貝凡洛爾粗品析出,但乙醚易燃易爆,不利于工業(yè)生產(chǎn)的安全。另外,文獻(xiàn)中提到的鹽酸貝凡洛爾的精制方法,主要是用乙腈、異丙醇對其粗品進(jìn)行重結(jié)晶,但是乙腈或異丙醇對本品的顏色和3,4-二甲基苯乙胺鹽酸鹽的除去無明顯效果，且較難去除無機(jī)鹽,不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

合成方法

(1)在避光條件下,在10%氫氧化鈉水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨存在條件下,溫度20~40℃,由間甲酚與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應(yīng)并通過高真空蒸餾得到1,2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇;

(2)在65~70℃條件下,3,4-二甲氧基苯乙胺與1,2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成貝凡洛爾,反應(yīng)體系不經(jīng)分離,用異丙醇稀釋后,直接與鹽酸異丙醇溶液作用析出鹽酸貝凡洛爾固體,過濾后收集固體并用乙酸乙酯打漿洗滌3次以上,直至洗滌時的母液幾乎無色,濾餅經(jīng)干燥后得鹽酸貝凡洛爾粗品;

(3)將鹽酸貝凡洛爾粗品在純化水中重結(jié)晶兩次,并用活性炭脫色,第一次在體系全溶后于0~10℃析晶10~15小時,第二次在體系全溶后于18~26℃析晶4小時,即得鹽酸貝凡洛爾精品[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司. 鹽酸貝凡洛爾制備方法:CN201310024349.4[P]. 2014-07-23.