背景技術(shù)

非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥物氯哌斯汀 (Cloperastine)，又稱咳安定，CAS號為3703-76-2?？人詫僮顬槌Ｒ姷呐R床癥狀之一,其病因則是位于喉部和上呼吸道處的敏感受體由于受到某些因素刺激所致。目前鎮(zhèn)咳藥主要有外周性和中樞性兩類,其中前者以左羥丙哌嗪為代表,但有關(guān)研究揭示它僅對支氣管炎和哮喘等相關(guān)咳嗽有效,實際鎮(zhèn)咳譜有限;而中樞性作用藥物可待因，存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。在臨床應用時，兒童和老年患者有所限制。相比之下,咳安定已經(jīng)臨床對照試驗確認對所有年齡段、慢性和急性病因所致咳嗽緩解有效,且其沒有鎮(zhèn)靜和興奮等中樞性副反應,并具有起效快,對成人慢性阻塞性肺疾和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑所致咳嗽患者,氯哌斯汀也可以減少咳嗽強度及其頻率。

咳安定鎮(zhèn)咳作用確切,加之其耐受性和安全性均好，與呼吸道疾病治療藥物如抗菌藥、非甾體抗炎藥物和皮質(zhì)激素等無藥物相互作用,尤其可以用作兒童以及老年患者用藥,因此,該藥具有巨大的社會經(jīng)濟效益和良好的市場前景。

現(xiàn)有的咳安定其主要合成方法如下:

專利EP0385491公開一種咳安定的制備方法,以4-氯二苯甲醇為原料,用硫酸做催化劑,苯作溶劑回流反應得醚化物，然后在醇溶劑中與哌啶反應得咳安定。由于該方法在工藝路線中采用濃硫酸作催化劑,雖然其催化活性好,但是由于其強酸性會嚴重腐蝕生產(chǎn)設備，使得設備成本大大增加,長期使用將給工業(yè)生產(chǎn)和環(huán)境污染帶來眾多問題;反應采用苯作溶劑，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(簡稱ICH) 定義苯為第一類溶劑,控制其溶劑殘留小于2ppm,應避免使用;同時醚化物與哌啶反應過程中產(chǎn)生大量的酸與哌啶成鹽,嚴重影響反應的正向進行，從而大大降低了收率。因此,該方法不利于工業(yè)化批量生產(chǎn)。

專利EP0894794A、CN102336723A均采用4-氯二苯甲醇為原料,與氯乙基哌啶鹽酸鹽反應制得咳安定,雖然只有一步反應,但是工藝中用到了強腐蝕性的氫氧化鈉,且大大過量,后處理過程中需用大量的濃鹽酸中和以除去,產(chǎn)生了大量的廢水,長期使用會對設備造成嚴重腐蝕，同時大量的廢水也造成了環(huán)境污染。因此,該方法也不利于工業(yè)化批量生產(chǎn)。

生產(chǎn)方法^[1]

1.醚化物(III)的生產(chǎn)

在反應釜中,分別加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0kg,274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1kg,411.18mol)、硫酸氫鈉(10.8kg,90mol)、甲苯90.0kg,開啟攪拌,升溫至95C~100℃保溫反應2小時,反應結(jié)束后冷卻至45C~50℃,過濾，100kg飲用水分兩次洗滌有機相,有機相減壓濃縮至干,得醚化物(III)(HPLC純度> 99.0%,收率94.5%)。

2.咳安定(I)的生產(chǎn)

在反應釜中，加入醚化物(III)(70.0kg,248.93mol)、哌啶(II)(31.8kg,373.40mol)、碳酸鉀(51.6kg,373.40mol),開啟攪拌,升溫至100C~105℃保溫反應4小時,反應結(jié)束后冷卻至45℃~50℃,過濾,有機相加300kg純化水,析出結(jié)晶,無水乙醇重結(jié)晶得咳安定(I)(HPLC純度> 99.0%,含量99.86%，總收率86.5%)。

參考文獻

[1] 重慶康樂制藥有限公司. 一種氯哌斯汀的工業(yè)化制備方法:CN201410773228.4[P]. 2015-04-22.