簡介

托品酸是消旋山莨菪堿合成所需要的重要中間體，同時是合成的消旋山莨菪堿中可能存在的雜質(zhì)之一。托品酸也可由山莨菪堿在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生?！吨袊幍洹?010年版中未規(guī)定消旋山莨菪堿及其制劑中托品酸的限量范圍。我們在對鹽酸消旋山莨菪堿注射液的國家評價抽驗工作中發(fā)現(xiàn)，鹽酸消旋山莨菪堿注射液中存在的未知雜質(zhì)，經(jīng)液-質(zhì)、氫譜和碳譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，即為托品酸。檢驗結(jié)果表明，國內(nèi)14個企業(yè)生產(chǎn)的共計193批次的鹽酸消旋山莨菪堿注射液中雜質(zhì)托品酸的含量分布在0.5%～3.0%內(nèi)。目前國內(nèi)外對于托品酸的遺傳毒性研究較少，致突變研究尚未見文獻(xiàn)報道。鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）能夠較為靈敏地進(jìn)行受試物致突變性的檢測，廣泛應(yīng)用于藥物的安全性評價研究工作[1]。

托品酸的性狀

致突變性

實驗結(jié)果表明，在非活化條件下，2500～5000 μg/皿的托品酸對鼠傷寒沙門氏菌TA97、TA98和TA100具有致突變作用；而在活化條件下，2500～5000 μg/皿的托品酸僅僅對TA98具有致突變作用。說明體外活化系統(tǒng)S?可明顯降低托品酸致菌株突變的作用，體外活化系統(tǒng)對托品酸起了消除和轉(zhuǎn)化的作用。有文獻(xiàn)報道，托品酸在加入煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）的條件下，可以被NAD作用生成苯基丙半醛，后者不穩(wěn)定，釋放出CO?，變成穩(wěn)態(tài)的苯乙醛而降低毒性。另外，在加或不加活化條件下，托品酸均未使TA102發(fā)生突變，說明托品酸的致突變作用機(jī)制為誘導(dǎo)組氨酸靶基因中鳥嘌呤-胞嘧啶（G-C）位點堿基置換和移碼突變而非腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）位點的堿基置換和移碼突變。

《中國藥典》2010年版中未規(guī)定消旋山莨菪堿及其制劑中托品酸的限量范圍。我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)了鹽酸消旋山莨菪注射液中雜質(zhì)托品酸的含量范圍，且其隨藥物儲存期的延長而不斷增加；本試驗結(jié)果也表明，托品酸在2500 μg/皿的劑量水平以上可使鼠傷寒沙門氏菌發(fā)生回復(fù)突變而具有致突變性。因此我們建議，《中國藥典》應(yīng)規(guī)定鹽酸消旋山莨菪注射液中托品酸的雜質(zhì)限量[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 曲見松,陳德俊,趙巖,等. 托品酸的致突變機(jī)制研究 [J]. 中國藥房, 2014, 25 (09): 803-805.