簡(jiǎn)介

5-三氟甲基吡啶-2-羧酸是一種含氟吡啶類羧酸衍生物，常溫下多為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于二氯甲烷、DMF等有機(jī)溶劑。該化合物常作為重要的有機(jī)合成中間體，可用于構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的含氟吡啶類藥物及功能有機(jī)分子。

5-三氟甲基吡啶-2-羧酸的性狀

合成

方法一：向2-氯-5-（三氟甲基）吡啶（31.2 g，0.172 mol）的無(wú)水DMF（200 mL）溶液中加入氰化鋅（80.65 g，0.686 mol）。在室溫下攪拌懸浮液10分鐘，同時(shí)通入N2。然后加入Pd（PPh3）4（9.92 g，8.6 mmol），將反應(yīng)混合物在90°C下加熱。在N2下過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，用1N NaOH（2 L）稀釋，用EtOAc（2×500 mL）萃取。用水（3×500 mL）、鹽水（500 mL）洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮至約100 mL。將濃縮的EtOAc溶液通過硅膠塞（250 g）過濾，并用EtOAc/己烷（4:1，1 L）洗脫以去除基線雜質(zhì)。濾液在減壓下濃縮。然后在100°C下用6 N HCl（50 mL）處理殘留物過夜。將反應(yīng)冷卻至0°C。用10N NaOH將pH調(diào)節(jié)至5-6。通過過濾收集黃色固體，用Et2O（2×100 mL）和CH2Cl2（2×50 mL）洗滌，以去除第一步中攜帶的雜質(zhì)。將所得灰白色固體與甲苯共蒸發(fā)干燥，得到標(biāo)題化合物5-三氟甲基吡啶-2-羧酸[1]。

方法二：在向反應(yīng)中鼓泡氮?dú)?0分鐘后，向2-氯-5-三氟甲基吡啶（100 g，551 mmol）和氰化鋅（97 g，826 mmol）在DMF（200 mL）中的混合物中加入四（三苯基膦）-鈀（0）（10 g，8.65 mmol）。反應(yīng)混合物在80°C下攪拌。過夜，用EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾，并在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAC萃取（兩次），合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過快速柱色譜法（硅膠，5%EtOAc/己烷）純化，得到目標(biāo)化合物5-三氟甲基吡啶-2-羧酸。產(chǎn)量22.7克，23.9%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ9.01（s，1H）、8.14（d，J=8 Hz，1H）和7.88（d，J=8 Hz，1Hs）[2]。

用途

5-三氟甲基吡啶-2-羧酸可作為酰化原料，在縮合劑作用下參與酰胺化反應(yīng)，用于構(gòu)建含吡啶環(huán)的有機(jī)中間體。例如：在室溫下，將5-三氟甲基吡啶-2-羧酸（345 mg，1.81 mmol）加入到反應(yīng)物（329 mg，1.20 mmol）、HATU（457 mg，1.34 mmol）和DIPEA（0.44 mL，2.57 mmol）在CH2Cl2/DMF（各3 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌24小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物。用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌。用Na2SO4干燥并過濾。集中有機(jī)層。通過硅膠柱色譜法純化，用5%甲醇的CH2Cl2溶液洗脫[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] Preparation of aryl-substituted piperazine derivatives as MCH modulators Assignee: Neurogen Corporation Inventors: Hutchinson, Alan J.; et al. United States.

[2] Preparation of (tetrahydropyranylamino)cyclopentanecarbonyl-substituted fused azaheterocycles as modulators of cytokine receptors such as CCR2 Assignee: Merck & Co. Inc. Inventors: Goble, Stephen D.; et al.; World Intellectual Property Organization.

[3] β-lactamase inhibition profile of new amidine-substituted diazabicyclooctanes By: Iqbal, Zafar; et al. Beilstein Journal of Organic Chemistry (2021), 17, 711-718.