氯氰碘柳胺鈉是一種廣譜、低毒抗寄生蟲獸藥，可作為預防和治療藥用于牛、羊的吸蟲、線蟲和節(jié)肢動物幼蟲;它的另一個優(yōu)點是對苯駢咪唑婁耐藥的線蟲(如血矛線蟲)100%有效;它對循環(huán)血中的和血液移動期的吸蟲、線蟲和節(jié)肢動物尤其有效，對多數(shù)吸蟲的成蟲和童蟲具有殺死作用;該藥最先由比利時楊森制藥公司研制開發(fā)并生產(chǎn)，我國獸藥廠家已經(jīng)進行了仿制開發(fā)并生產(chǎn)。
參考美國專利US4005218，設(shè)計了如下合成路線:由對氯苯乙腈、鄰硝基對氯甲苯等進行縮合反應，得到4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-環(huán)己二烯-1-亞基)苯乙腈(IV);再和鐵粉、氯化銨等進行還原反應，得到4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈(III);再和2-羥基-3,5-二碘苯甲酰氯等進行縮合反應，得到N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羥基-3,5-二碘苯甲酰胺，最后和氫氧化鈉溶液等進行成鹽反應，得到氯氰碘柳胺鈉(I)。
合成方法
一、4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-環(huán)己二烯-1-亞基)苯乙腈(IV)的制備
將240mL甲醇加入500mL三口燒瓶中,攪拌，水浴冷卻下，分批加入75g氫氧化鉀，使其充分溶解，在室溫下，加入22g對氯苯乙腈，攪拌30min，慢慢滴加22.5g鄰硝基對氯甲苯甲醇(40mL)溶液，控制15分鐘滴完，升溫至40℃，反應4h，把反應物(棕色稠狀物)冷卻至20~25℃,轉(zhuǎn)移至2000mL燒杯中，加入800mL水稀釋，攪拌，滴加乙酸水溶液(1:1，體積比)至pH為6,過濾、干燥得34.4g到黃色固體(IV)。收率約為86%，熔點:155~160℃。
二、4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈(III)的制備
將上步所得的黃色固體(IV)34g，27g鐵粉，1200mL氯化銨水溶液(0.78mol/L)，200mL甲苯加入2000mL 三口燒瓶中，攪拌，加熱回流8h，趁熱過濾，用50mL熱甲苯打漿洗滌濾餅，再趁熱過濾，濾液分兩層，上層為甲苯層，下層為水層，用分液漏斗分離出甲苯層，冷藏放置過夜，結(jié)晶出中間體(III)粗品，用甲苯重結(jié)晶、干燥,得到27.3g米黃色中間體(III)。收率約為84%,熔點:150~154℃。
三、N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羥基-3,5-二碘苯甲酰胺(I)的制備
將上步所得的中間體(III)27g、2-羥基-3,5-二碘苯甲酰氯42g\1,4-二氧六環(huán)600mL投入到1000mL三口燒瓶中，攪拌，加熱回流30min，減壓蒸餾揮發(fā)物，加入120mL甲醇，加熱溶解，加入活性炭1g，過濾，濾液冷藏過夜，過濾、干燥，得到49.7g淺黃色中間體(II)。收率約為81%，熔點:215~219℃。
四、氯氰碘柳胺鈉(I)的制備
將上步所得的中間體(II)48g、500mL甲醇水溶液(甲醇/水=1/1)投入到1000mL三口燒瓶中，攪拌加熱至50℃溶解，加入7.2mL氫氧化鈉溶液(10mol/L)，加入活性炭5g，攪拌30min，過濾，濾液慢慢冷卻至室溫，冷藏過夜，過濾、千燥，得到淺黃色氯氰碘柳胺鈉38.1g。收率約為73%，熔點>280℃，干燥失重為5.1%(方法:取本品適量，在105℃干燥至恒重，計算即得)，干燥品氯氰碘柳胺鈉含量為99.6%[1]。
檢測方法
色譜條件：色譜柱C18柱250mmX4.6mm(5um)；流動相用0.2%磷酸分別將甲醇(A)、乙腈(B)、水(C)的pH值調(diào)至2.9，然后將溶液配成A:B:C=30:55:15(V/V)；流速1.5mL/min；檢測波長250nm；柱溫室溫；進樣量20uL。
測定方法：精密稱量氯氰碘柳胺鈉對照品適量用乙醇準確配制成200μg/mL溶液，作為對照品溶液；同法取氯氰碘柳胺鈉樣品適量，配制供試品溶液，分別進樣20μL。
結(jié)果：用高效液相色譜法對氯氰碘柳胺鈉制劑的含量進行測定，同時用紫外分光光度法做對照試驗，結(jié)果高效液相色譜法明顯優(yōu)于紫外測定法，該方法準確度高具有良好的線性關(guān)系(r=0.9994)，平均回收率為99.6%[2]。
參考文獻
[1] 史磊,徐梅桔. 氯氰碘柳胺鈉的合成工藝研究[J]. 廣東化工,2013,40(5):14-15. DOI:10.3969/j.issn.1007-1865.2013.05.007.
[2] 趙英,蘇亞,韓琪,等. 高效液相色譜法測定制劑中氯氰碘柳胺鈉含量[J]. 中國獸藥雜志,2002,36(12):33-34. DOI:10.3969/j.issn.1002-1280.2002.12.015.