介紹

3-甲基-2-吡唑啉-5-酮是構(gòu)建多取代吡唑醇衍生物的關(guān)鍵原料，它的邁克爾加成反應(yīng)優(yōu)化主要考慮溶劑與溫度兩大變量。它具有酮-烯醇互變異構(gòu)特性，易溶于水及乙醇、DMF等極性溶劑，微溶于甲苯等弱極性溶劑；具有較強親核反應(yīng)活性。

圖一 3-甲基-2-吡唑啉-5-酮

邁克爾加成反應(yīng)

對比甲苯、四氫呋喃、乙醇、DMF 等有機溶劑與純水的反應(yīng)效果發(fā)現(xiàn)，極性溶劑可促進吡唑環(huán)烯醇化提升收率，而水相體系在綠色性與反應(yīng)效率上表現(xiàn)最優(yōu)。室溫下反應(yīng)收率僅 30%，升溫至 80℃時，目標(biāo)產(chǎn)物收率可達 92%，繼續(xù)升溫至 100℃收率無顯著提升，確定80℃純水相為最優(yōu)反應(yīng)條件。該體系具有高度化學(xué)選擇性，僅生成C-烷基化產(chǎn)物，無N-烷基化副產(chǎn)物產(chǎn)生。

該綠色合成方案具有底物普適性，可適配多種取代 β- 硝基苯乙烯底物。芳環(huán)上連有氟、氯、溴等吸電子取代基的底物反應(yīng)活性高，5 小時內(nèi)即可完成反應(yīng)，分離收率達 80%~92%；連有甲基、甲氧基等給電子取代基及呋喃、噻吩等雜環(huán)基團的底物，需延長反應(yīng)時間至 8 小時，仍能獲得 75%~85% 的良好收率。同時，該方法可拓展至3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮底物，同樣能高效合成對應(yīng)吡唑衍生物；3-甲基-2-吡唑啉-5-酮的邁克爾反應(yīng)后僅需簡單過濾與洗滌即可純化產(chǎn)物，大幅降低了后處理成本。

反應(yīng)機理

純水相界面可促進3-甲基-2-吡唑啉-5-酮發(fā)生烯醇化，生成親核性烯醇中間體；該中間體與 β- 硝基苯乙烯發(fā)生共軛邁克爾加成，經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移與互變異構(gòu)，最終生成 4-(1-芳基-2-硝基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇產(chǎn)物。水相介質(zhì)不僅作為綠色溶劑，還通過氫鍵作用活化反應(yīng)底物，加速加成反應(yīng)進程，是實現(xiàn)無催化高效轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。該方法全程無酸堿、金屬催化劑，避免了有毒試劑殘留與三廢污染；以純水為唯一溶劑，替代高沸點、高毒性有機溶劑，符合綠色化學(xué)原子經(jīng)濟性與環(huán)境友好性要求；反應(yīng)條件溫和、操作簡便、選擇性專一、收率優(yōu)異[1]。

圖二 3-甲基-2-吡唑啉-5-酮的邁克爾加成反應(yīng)

參考文獻

[1]H. M. Meshram, Nandigama Satish Kumar, Jagadeesh Babu Nanubolu. Catalyst free Michael addition of 3-methyl-2-pyrazolin-5-one to β-nitrostyrenes 'on water': a green protocol for facile synthesis of 4-(1-aryl-2-nitroethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-ol[J]. Tetrahedron letters: The International Journal for the Rapid Publication of Preliminary Communications in Organic Chemistry,2013,54(45):5941-5944. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2013.08.042.