維拉佐酮是一種通過雙重作用機(jī)制治療重度抑郁癥（MDD）的抗抑郁藥物，屬于5-羥色胺（5-HT）受體調(diào)節(jié)劑。它通過選擇性抑制5-HT再攝取并部分激動5-HT1A受體來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，可緩解抑郁癥狀且可能減少傳統(tǒng)抗抑郁藥的副作用。
作用機(jī)制
維拉佐酮的主要活性成分是鹽酸維拉佐酮，屬于5-羥色胺再攝取抑制劑和部分激動劑（SPARI）類別，結(jié)合了SSRI（選擇性5-HT再攝取抑制劑）和5-HT1A受體激動劑的雙重特性。5-HT再攝取抑制：通過阻斷突觸前膜對5-HT的再吸收，增加突觸間隙5-HT濃度，改善情緒。5-HT1A受體部分激動：激活該受體可調(diào)節(jié)5-HT釋放的動態(tài)平衡，有助于早期起效并減少焦慮、性功能障礙等副作用。
合成方法
1 將137.7 g沉淀物與約15 mol%的三乙胺（用于清除制備氯酸酯時殘留的HCl）一同加入130 ml甲基環(huán)己烷中，置于燒瓶內(nèi)。在25至30°C下，分批加入0.25 mol的3,3-二甲基丁酰氯，耗時2小時。隨后在25至30°C下攪拌2小時。隨后將反應(yīng)混合物不經(jīng)冷卻直接加入8.4克碳酸氫鈉溶于320毫升水中的溶液中。將混合物加熱至50°C，并在該溫度下攪拌1小時。除去水相后，加入80毫升水。在50°C下攪拌30分鐘，然后除去水相。將有機(jī)相冷卻至35°C，加入種晶并于25°C下攪拌1小時。隨后，將有機(jī)相緩慢冷卻至-10°C，并在該溫度下攪拌1小時。過濾并干燥沉淀得產(chǎn)物維拉佐酮51.7 g（按所用二酯計算，收率為理論值的68.4%）。[1]
2 向30 L反應(yīng)釜中加入5-(4-(4-(5-氰基-1-對甲苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺（1.5 kg，2.52 mol，1.0當(dāng)量）， 氫氧化鈉（453 g，11.3 mol，4.5 當(dāng)量）、DMF（11.3 kg）和水（1.5 kg）。將混合物加熱至 45°C 并保持 1 小時。將混合物冷卻至 20°C。向混合物中分批滴加 22 kg 水。在 20°C 下攪拌混合物 1 小時。過濾混合物，并用水（3.0 kg）洗滌。將混合物懸浮于DMF（7.1 kg）中。滴加15 kg水。在20°C下繼續(xù)攪拌混合物2小時。過濾混合物，并用DMF（943.0 g）與水（2.0 kg）的混合液洗滌。在65°C下真空干燥，得到維拉佐酮。[2]
3 在氫化器中，將二甲基亞砜（400 ml）與第二階段產(chǎn)物（100 g）的溶液置于20-30°C下。通入5-6 kg壓力的氨氣。在5-6 kg氨氣壓下，將反應(yīng)混合物維持在30-35°C，反應(yīng)16-18小時。反應(yīng)結(jié)束后釋放氨氣，將反應(yīng)混合物溫度升至50-55°C。在50-55°C下向反應(yīng)混合物中加入活性炭（5.0 g），并保持在55-60°C下反應(yīng)15-30分鐘。將反應(yīng)混合物通過 Hyflo 過濾，并用熱（50-55°C）二甲基亞砜（75 ml）洗滌。在 1 小時內(nèi)將濾液加入 80-85°C 的熱二甲基亞砜水溶液（2000 ml）中。將反應(yīng)混合物在 80-85°C 下保持 30-45 分鐘。過濾固體并用熱水洗滌。將其抽干。向濕濾餅（75 g）中加入DMF（450 ml），并將反應(yīng)混合物溫度升至50-55°C。在50-55°C下向反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉溶液（9.8 g NaOH溶于10 ml DM水）及活性炭（3.75 g）。將反應(yīng)混合物在50-55°C下保持30-45分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)Hyflo濾膜過濾，并用熱（50-55°C）DMF:DM水混合液[(38.5 ml+19.2 ml)×2]洗滌。反應(yīng)混合物在20-30°C下冷卻2-3小時，過濾出固體。將其完全抽干。隨后將濕濾餅在50-55°C下溶解于DMSO（350 ml）中，并在1小時內(nèi)將該澄清溶液加入80-85°C的熱水（1500 ml）中。將反應(yīng)混合物在80-85°C下保持30-45分鐘，過濾得固體，并在80-85°C下用去離子水（75 ml×3）洗滌，吸干。在55-60°C下干燥得維拉佐酮。收率：81.6%。[3]
參考文獻(xiàn)
[1] Falbe, Volker; et al Process for the production of spirocyclic tetronic acid derivatives World Intellectual Property Organization Patent Number WO2001068625 A1
[2] Zhou, Zihong ; et al Development of a Robust and Scalable Process for the Large-Scale Preparation of Vilazodone Organic Process Research & Development (2022), 26(10), 2855-2863
[3] Jayaraman, Venkat Raman; et al A process for the preparation of vilazodone hydrochloride World Intellectual Property Organization Patent Number WO2013153492 A2