介紹
鄰苯二羧酸-二-C8-10支鏈烷基酯(C9富集)（Diisononyl phthalate，簡(jiǎn)稱 DiNP）是一種廣泛使用的鄰苯二甲酸酯類增塑劑，分子式為 C??H??O?，常溫下為無色透明油狀液體，具有低揮發(fā)性、良好的柔韌性和加工性能。由于傳統(tǒng)增塑劑鄰苯二甲酸二 (2 - 乙基己基) 酯（DEHP）的生殖毒性和內(nèi)分泌干擾作用被廣泛證實(shí)，DiNP 作為其主要替代品，已大量應(yīng)用于聚氯乙烯（PVC）制品中，包括兒童玩具、建筑地板、食品包裝材料、醫(yī)療手套、飲用水吸管和密封劑等。
圖一 鄰苯二羧酸-二-C8-10支鏈烷基酯(C9富集)
人體暴露途徑
人類對(duì)鄰苯二羧酸-二-C8-10支鏈烷基酯(C9富集)的暴露主要通過口服攝入途徑，包括食用被 DiNP 污染的食物和水，此外皮膚接觸和呼吸道吸入也是重要的暴露方式。DiNP 在塑料中以非共價(jià)鍵結(jié)合，容易在使用過程中遷移到環(huán)境中，進(jìn)而通過食物鏈進(jìn)入人體。研究表明，DiNP 的代謝產(chǎn)物可在 90% 以上人群的尿液中檢測(cè)到，其中嬰幼兒和兒童由于頻繁接觸玩具和塑料制品，暴露水平顯著高于成人。
毒性
對(duì)雌性小鼠卵巢卵泡動(dòng)力學(xué)的影響
短期（1 個(gè)月）鄰苯二羧酸-二-C8-10支鏈烷基酯(C9富集)暴露對(duì)卵巢中各類卵泡的數(shù)量和比例均無顯著影響。然而，長(zhǎng)期（6 個(gè)月）暴露于 1500ppm DiNP會(huì)導(dǎo)致卵巢卵泡池發(fā)生顯著的結(jié)構(gòu)改變：原始卵泡的百分比顯著增加，而竇前卵泡和竇狀卵泡的百分比顯著降低。這一結(jié)果表明，長(zhǎng)期高劑量 DiNP 暴露會(huì)抑制原始卵泡向生長(zhǎng)卵泡的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致卵泡發(fā)育阻滯，使大量卵泡停滯在原始階段，無法正常發(fā)育為具有內(nèi)分泌功能的竇狀卵泡。同時(shí)，DiNP 暴露并未增加閉鎖卵泡的比例，說明其對(duì)卵泡的影響并非通過促進(jìn)卵泡凋亡實(shí)現(xiàn)，而是通過干擾卵泡的激活和發(fā)育過程。
圖二 對(duì)雌性小鼠卵巢卵泡動(dòng)力學(xué)的影響
對(duì)生殖激素水平與垂體基因表達(dá)的干擾
鄰苯二羧酸-二-C8-10支鏈烷基酯(C9富集)暴露會(huì)導(dǎo)致促性腺激素分泌的顯著異常，且這種異常具有明顯的時(shí)間依賴性：短期暴露1.5ppm DiNP 會(huì)顯著降低血清 FSH 水平，而 LH 水平無明顯變化；長(zhǎng)期暴露1.5ppm DiNP 會(huì)顯著升高血清 FSH 水平，同時(shí) 1.5ppm 和 1500ppm DiNP 均會(huì)顯著降低血清 LH 水平。這種時(shí)間依賴性的激素變化可能與 HPG 軸的代償性調(diào)節(jié)有關(guān)。短期暴露時(shí)，DiNP 可能直接抑制垂體 FSH 的合成和分泌；而長(zhǎng)期暴露時(shí)，由于竇狀卵泡數(shù)量減少，卵巢分泌的抑制素 B 水平降低，對(duì)垂體 FSH 分泌的負(fù)反饋抑制減弱，導(dǎo)致 FSH 水平代償性升高。同時(shí)，LH 水平的持續(xù)降低則提示 DiNP 對(duì)垂體 LH 合成或分泌的直接抑制作用。
無論是短期還是長(zhǎng)期鄰苯二羧酸-二-C8-10支鏈烷基酯(C9富集)暴露，均未對(duì)血清雌二醇、孕酮和睪酮的水平產(chǎn)生顯著影響，也未改變卵巢中類固醇合成關(guān)鍵基因（Star、Hsd3b1、Hsd17b1、Cyp19a1）的表達(dá)。這一結(jié)果與卵泡動(dòng)力學(xué)的改變一致，因?yàn)轭惞檀技に刂饕筛]狀卵泡合成，而長(zhǎng)期 DiNP 暴露雖然減少了竇狀卵泡的數(shù)量，但剩余的竇狀卵泡可能通過代償性機(jī)制維持了正常的類固醇激素合成能力。
長(zhǎng)期暴露于 0.15ppm鄰苯二羧酸-二-C8-10支鏈烷基酯(C9富集)會(huì)顯著上調(diào)核受體亞家族 5 組成員 1（Nr5a1）和糖蛋白激素 α 亞基（Cga）的 mRNA 水平。Nr5a1 是調(diào)控促性腺激素合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，能夠激活 Cga 和 Fshb 基因的轉(zhuǎn)錄；Cga 是 FSH 和 LH 共有的 α 亞基，其表達(dá)水平直接影響促性腺激素的合成量。DiNP 可能通過上調(diào)垂體中 Nr5a1 和 Cga 的表達(dá)，導(dǎo)致 FSH 合成增加，這與長(zhǎng)期暴露后血清 FSH 水平升高的結(jié)果一致。然而，DiNP 暴露并未顯著改變 Fshb 和 Lhb 基因的表達(dá)，提示其對(duì)促性腺激素的調(diào)控可能還涉及轉(zhuǎn)錄后或翻譯后水平的機(jī)制，如激素的加工、儲(chǔ)存和釋放過程。
生殖毒性的作用機(jī)制
鄰苯二羧酸-二-C8-10支鏈烷基酯(C9富集)對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的毒性作用主要通過干擾 HPG 軸功能和抑制卵泡發(fā)育兩個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：一方面，DiNP 作用于垂體，改變促性腺激素相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致 FSH 和 LH 分泌失衡；另一方面，激素水平的紊亂進(jìn)一步干擾卵巢卵泡的正常激活和發(fā)育，導(dǎo)致原始卵泡蓄積和生長(zhǎng)卵泡減少，最終影響卵巢功能和生育力。此外，DiNP 還可能直接作用于卵巢，通過調(diào)節(jié) PI3K/mTOR 等卵泡激活相關(guān)信號(hào)通路，抑制原始卵泡的募集[1]。
參考文獻(xiàn)
[1] Santacruz-Márquez R, Safar A M, Laws M J, et al. The effects of short-term and long-term phthalate exposures on ovarian follicle growth dynamics and hormone levels in female mice[J]. Biology of Reproduction, 2024, 110(1): 196-208.