技術(shù)背景

(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯，英文名為(-)-Corey Lactone Benzoate，CAS號(hào)為39746-00-4，中文別名為(-)苯甲?？屏?nèi)酯。(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯外觀為無(wú)色結(jié)晶粉末或白色類白色結(jié)晶性粉末，(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯在化學(xué)合成中主要用作‘Corey aldehyde’化學(xué)合成的分子砌塊，此外，該化合物也用于外貿(mào)出口、科學(xué)研究和化學(xué)試劑生產(chǎn)等領(lǐng)域，可作為工業(yè)生產(chǎn)原料，是人工合成前列腺素類藥物的關(guān)鍵中間體。

(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯的合成

(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯的合成有較多報(bào)道。長(zhǎng)春百純和成醫(yī)藥科技有限公司在其發(fā)明專利《一鍋法制備苯甲?？屏?nèi)酯的方法》中采用了以科立內(nèi)酯二醇為原料進(jìn)行(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯的合成工作[1]。其合成(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯的實(shí)驗(yàn)方法為：向底部帶濾芯的反應(yīng)釜中加入6L吡啶，攪拌下加入(-)科立內(nèi)酯二醇0.8kg(1eq)，加入1.55kg(1.2eq)三苯基氯甲烷，控溫20°C反應(yīng)10h至完全反應(yīng)，滴加入590mL(1.1eq)苯甲酰氯，控溫30°C反應(yīng)3h至完全反應(yīng)；向反應(yīng)釜加入24L純水?dāng)嚢?h，得懸浮液，向反應(yīng)釜內(nèi)通入氮?dú)?，通過(guò)釜底的濾芯將懸浮液壓濾，再向反應(yīng)釜中加入乙醇8L，加熱回流1h，將液體壓濾，得固體粉末；向反應(yīng)釜中加入16L四氫呋喃，滴加入8L3mol/L的鹽酸水溶液，控溫45°C反應(yīng)4h至完全反應(yīng)，將反應(yīng)體系降溫至10°C，加入飽和碳酸鈉水溶液中和反應(yīng)至PH=7；將反應(yīng)釜內(nèi)的溶劑四氫呋喃減壓蒸除，壓濾得到粗品；向反應(yīng)釜內(nèi)加入8L乙醚，加熱回流2h后，壓濾干燥后制到產(chǎn)物(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯1.17kg，收率91.11%，純度99.21%。此外，黃岡魯班藥業(yè)股份有限公司在其發(fā)明專利《苯甲?？评飪?nèi)酯的制備方法》中所述方法包括在二氯甲烷中，在二異丙基乙胺的存在下，采取相應(yīng)方法進(jìn)行了(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯的合成工作[2]。其合成制備(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯的方法為：在500mL的三口瓶中投入17.2g(1eq)的(-)-Corey  Lactone，加入100mL二氯甲烷，攪拌混合，室溫下加入二異丙基乙基胺34.1mL(2.5eq)，攪拌下，降溫至20°C，緩慢滴加三乙基氯硅烷16.6g(1.1eq)，保溫20-30°C反應(yīng)2小時(shí)，加入苯甲酸18.3g(1.5eq)，加入26.9g(1.5eq)的EDCI和0.7gDMAP(0.1eq)，室溫反應(yīng)20小時(shí)，加入10%鹽酸150mL(4.1eq)，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)6-12小時(shí)，分層，二氯甲烷層加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，加入50mL石油醚結(jié)晶，得23.8g(-)-苯甲酸科里內(nèi)酯，產(chǎn)率86%，純度99.5%，ee:99.95%。

參考文獻(xiàn)

[1] 長(zhǎng)春百純和成醫(yī)藥科技有限公司. 一鍋法制備苯甲酰科立內(nèi)酯的方法. CN107935975A[P]; 2018.04.20.

[2] 黃岡魯班藥業(yè)股份有限公司. 苯甲?？评飪?nèi)酯的制備方法. CN109096320A[P]; 2018.12.28.