達西司坦是一種半胱氨酸衍生物，正常情況下為白色至類白色固體，具有很小的 (NDM-1) 抑制活性，IC50值為 1000 μM。達西司坦可由L-半胱氨酸鹽酸鹽在堿性條件下和乙酸酐通過?；磻?yīng)制備得到，該化合物有潛力用于血小板聚集引起的心腦血管疾病的研究，是一種用于治療或預(yù)防由血小板聚集引起的心腦血管疾病的制劑。
制備方法
達西司坦可通過L-半胱氨酸的乙?；磻?yīng)制備得到。
圖1 達西司坦的制備方法
在0°C下，將L-半胱氨酸鹽酸鹽（9.0克，57.1毫摩爾）加入到溶于40毫升水的氫氧化鈉（6.4克，160毫摩爾，2.8當(dāng)量）溶液中，隨后加入乙酸酐（11.3毫升，120毫摩爾，2.1當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物在0°C下攪拌30分鐘，然后用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至2，再用乙酸乙酯萃取四次（每次40毫升）。合并有機相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾，最后在減壓下除去溶劑即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子達西司坦。[1]
脫?；Ｗo
達西司坦結(jié)構(gòu)中的乙酰基保護基團可在堿性物質(zhì)加醇的條件下發(fā)生脫除反應(yīng)以釋放出相應(yīng)的硫醇衍生物。常見的脫保護反應(yīng)條件為碳酸鉀加甲醇或者碳酸氫鈉加甲醇的體系。
圖2 達西司坦的脫?；Ｗo反應(yīng)
在室溫下，將碳酸氫鈉（92.4毫克，1.1毫摩爾）加入達西司坦（205毫克，1毫摩爾）的甲醇（10毫升）溶液中，并在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物，直至通過薄層色譜法檢測不到乙?；苌餅橹梗浑S后將混合物中的甲醇蒸除，加入水，再通過加入5%硫酸氫鉀水溶液將混合物酸化至pH=3，接著用乙酸乙酯（320毫升）萃取所得混合物，有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮，最后通過色譜法純化產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物。[2]
參考文獻
[1] Zagiel, Benjamin; et al, Dynamic amino acid side-chains grafting on folded peptide backbone, Chemistry - A European Journal 2022, 28(36), e202200454.
[2] Bai, Cui-Gai; et al, Cysteine and Its Derivatives as New Delhi Metallo-beta-lactamase-1 Inhibitors, Current Enzyme Inhibition (2015), 11(1), 46-57.