聚六亞甲基雙胍（PHMB）作為一種新型陽離子抑菌劑，展現(xiàn)了對(duì)多種細(xì)菌、真菌及原生動(dòng)物的廣譜抑制效果。外用 PHMB 藥物已被證實(shí)可以促進(jìn)慢性傷口愈合，緩解傷口疼痛，減少細(xì)菌負(fù)擔(dān)，并能有效殺滅 99%的金黃色葡萄球菌及肺炎克雷伯菌。PHMB 作為一種潛力巨大的新型抗菌劑，在應(yīng)對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等耐藥性病原體引發(fā)的感染中具有重要的應(yīng)用前景。
圖一 聚六亞甲基雙胍
抗菌機(jī)制
聚六亞甲基雙胍是一種具有聚合結(jié)構(gòu)的化合物，包含多個(gè)陽離子雙胍基團(tuán)。這些雙胍基團(tuán)通過疏水的六亞甲基烴鏈相互連接，形成其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征。每個(gè)雙胍基團(tuán)帶有正電荷，可賦予 PHMB 顯著的陽離子特性，這使其能夠有效與細(xì)胞膜上的負(fù)電荷結(jié)構(gòu)相互作用，六亞甲基烴鏈的疏水性部分也增強(qiáng)了其與細(xì)胞膜脂質(zhì)的親和力，有助于其穿透細(xì)菌細(xì)胞膜并發(fā)揮抗菌效能，從而破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜并實(shí)現(xiàn)抑菌作用。當(dāng) PHMB 以低濃度（低于 3000 ppm）存在時(shí)，依然可以表現(xiàn)出顯著的殺菌特性。PHMB 的殺菌特性已在一系列物種中得到證實(shí)，其可在濃度低于 10μg/mL 的情況下在一小時(shí)內(nèi)觀察到抑菌現(xiàn)象。長(zhǎng)期以來，PHMB 的高效殺菌率一直歸因于 PHMB對(duì)哺乳動(dòng)物膜的活性相對(duì)較低，而對(duì)原核生物細(xì)胞膜活性高。
此前，有多項(xiàng)研究探討了 PHMB 與各種膜類型之間的相互作用，結(jié)果顯示 PHMB 能夠快速與帶負(fù)電荷的膜結(jié)合，并且其作用表現(xiàn)為吸附于磷脂雙層表面。PHMB 還被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo) DNA 修復(fù)途徑，這一現(xiàn)象無法僅通過其與膜的相互作用來解釋，但是有人在最近的研究中提出，PHMB 可能進(jìn)入細(xì)菌或哺乳動(dòng)物細(xì)胞，并選擇性地凝聚細(xì)菌染色體。這一發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的 PHMB 作用機(jī)制有所不同，在傳統(tǒng)機(jī)制中，PHMB 被認(rèn)為通過破壞細(xì)菌膜發(fā)揮抗菌作用，根據(jù)新的研究假設(shè)，PHMB 分子鏈能夠穿透哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜，但無法進(jìn)入儲(chǔ)存遺傳物質(zhì)的細(xì)胞核，而對(duì)于細(xì)菌，由于其屬于原核生物，缺乏膜包被的細(xì)胞器和細(xì)胞核，PHMB 可能在進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞后直接與細(xì)菌染色體相互作用。
現(xiàn)有的研究認(rèn)為，PHMB 的抑菌機(jī)制主要有兩點(diǎn)：
1、帶正電的PHMB 分子能夠與細(xì)菌細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的磷脂成分結(jié)合，這種相互作用會(huì)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞膜的破裂，進(jìn)而使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)容物泄漏，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)并導(dǎo)致細(xì)菌死亡。
2、聚六亞甲基雙胍破壞細(xì)胞膜后，能夠進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞，與細(xì)菌 DNA 結(jié)合，凝聚染色體，阻止細(xì)菌分裂，進(jìn)而造成細(xì)菌死亡。PHMB 因其廣譜、高效、低毒等特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，包括水產(chǎn)養(yǎng)殖、化妝品、濕巾、隱形眼鏡護(hù)理液以及皮膚和創(chuàng)面消毒劑等，成為了一種重要的臨床和日常護(hù)理用品中的活性成分。
耐藥性
雖然有研究表明將抗菌劑用于個(gè)人產(chǎn)品領(lǐng)域?qū)ξ⑸锬退幮詭缀鯖]有影響，但相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)仍然是存在的。盡管 PHMB 作為一種新型陽離子抑菌劑，在對(duì)金黃色葡萄球菌及其他病原菌的抗菌作用中展現(xiàn)了顯著的效果，但其耐藥性的潛在發(fā)展仍然不容忽視。
DltC 在 LTA 的 D-丙氨?；^程中起到了關(guān)鍵作用，作為一個(gè)?；d體蛋白，它首先通過 AcpS 在絲氨酸 35 位（Ser35）處接受 Ppant基團(tuán)修飾。修飾后的 DltC 可以在 DltA 的催化下消耗 ATP 并與 D-丙氨酰基團(tuán)連接。緊接著，DltC 與 DltB 相互作用，促進(jìn) D-丙氨酰基團(tuán)的轉(zhuǎn)移，將其連接到LTA 分子上。LTA 本身帶有負(fù)電荷，當(dāng)與 D-丙氨?；鶊F(tuán)連接后，LTA 的負(fù)電荷會(huì)減少，進(jìn)而使細(xì)胞膜表面的凈電荷減少，可能導(dǎo)致細(xì)胞表面的疏水性發(fā)生變化，這些變化可能會(huì)減少 PHMB 在細(xì)胞膜上的吸附，從而使細(xì)菌對(duì) PHMB 產(chǎn)生抗性。因?yàn)榻瘘S色葡萄球菌具有天然轉(zhuǎn)化效率低、限制-修飾系統(tǒng)容易降解外源 DNA、同源重組效率低、CRISPR/Cas9 適應(yīng)性差等特點(diǎn)，但在dltC 過表達(dá)的菌株中，觀察到 PHMB 的 MIC 明顯增加。發(fā)現(xiàn)變形鏈球菌在耐 CHX 的過程中，dltC 和 dltD基因的高表達(dá)與耐藥性形成密切關(guān)聯(lián)，說明dltC 基因以及 dlt 操縱子在金黃色葡萄球菌對(duì)抗 PHMB 的機(jī)制中具有重要作用[1]。
圖二 MRSA菌株生長(zhǎng)曲線和MRSA菌株對(duì)聚六亞甲基雙胍的最小抑菌濃度
參考文獻(xiàn)
[1]郭晨陽.金黃色葡萄球菌對(duì)聚六亞甲基雙胍的耐藥機(jī)制研究[D].鄭州大學(xué),2025.DOI:10.27466/d.cnki.gzzdu.2025.000449.