四烯雌酮(Altrenogest),也叫烯丙孕素,是一種合成的trienic-C21甾類孕激素，屬于19-去甲睪丸素類。它是具有口服活性的促孕激素。在獸醫(yī)領(lǐng)域,四烯雌酮用來促使母馬和母豬的發(fā)情,主要用于動物避孕藥,比如可用于海豚避孕,豬等家禽的避孕。

制備方法^[1]

步驟一：中間體II的制備:

干燥的2L三口反應(yīng)瓶,氮氣保護,向反應(yīng)瓶中加入500g甲醇,加入100g化合物I(4,9-物),恒壓滴液漏斗中稱量100g乙酰氯,氮氣置換三次,降溫至0~5℃。將乙酰氯緩慢地滴加至醚化反應(yīng)瓶中,控制溫度在5-10℃,滴畢,于0~5℃保溫反應(yīng)2小時。TLC原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入碳酸鈉水溶液中水析,于10~20℃攪拌1小時。加入200ml二氯甲烷提取，分液,得有機相,于50℃減壓濃縮,加入100ml四氫呋喃置換,得化合物I的四氫呋喃溶液(水分小于0.10%),直接投下一步反應(yīng)。

步驟二：中間體III的制備:

2000L三口反應(yīng)瓶中加入15g鎂屑,190g四氫呋喃,氮氣保護,置換三次,開攪拌,緩慢滴加80g3-氯丙烯和200g四氫呋喃混合液,滴加溫度控制在10-25℃,加完后,于10-20℃保持反應(yīng)1小時,控溫至10-20℃。滴加上述所得化合物II的四氫呋喃溶液,滴加完畢,15~18℃保溫反應(yīng)1小時,原料反應(yīng)完全,將210ml質(zhì)量濃度為20%的氯化銨溶液緩慢滴加到反應(yīng)體系中淬滅反應(yīng),室溫下攪拌1小時,靜置分層,水相用100ml四氫呋喃提取一次,合并有機相,50℃減壓濃縮,加入150ml乙腈濃縮置換,得中間體的乙腈溶液,直接投下一步反應(yīng)。

步驟三：中間體IV的制備:

在步驟二得到的中間體III的乙腈溶液中加入800g乙腈,氨氣保護,置換三次，緩慢加入硫酸氫鉀水溶液,加完后,于16~22℃保持反應(yīng)1.5小時,原料反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入碳酸鈉水溶液終止反應(yīng),控溫≤55℃減壓濃縮至小體積后,加入800g水,900g二氯甲烷,攪拌5分鐘,靜置15分鐘,分層,有機相暫存。水相用二氯甲烷提取兩次,每次用二氯甲烷450g,攪拌5分鐘,靜置15分鐘,所有有機相合并。加飲用水洗滌2次,每次用飲用水350g,攪拌約5分鐘,靜置約30分鐘,分出有機層。即得到中間體IV的二氯甲烷溶液,HPLC純度98.4%(按峰面積歸一化法計算),△4,9-物(RRT≈0.922)含量0.7%;直接投下一步。

步驟四：四烯雌酮粗品的制備:

2L三口反應(yīng)瓶中加入步驟三制備的中間體IV的二氯甲烷溶液，氮氣保護,置換三次,開攪拌,調(diào)溫15-20℃,將2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌緩慢加入反應(yīng)體系,加畢,于18-22℃保持反應(yīng)1小時,原料反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后,過濾,濾餅用200g×2二氯甲烷洗滌兩次,有機相轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中,加入160ml 10%焦亞硫酸鈉的水溶液,攪拌10分鐘,靜置15分鐘,體系中大量固體析出,過濾,濾液靜置分層,有機相轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中,加入120ml 10%焦亞硫酸鈉的水溶液,攪拌5分鐘,靜置10分鐘,體系中大量固體析出,過濾,濾液靜置分層,水相棄置。有機相轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中,濃縮、析晶:控溫≤50℃減壓濃縮至干,加入100g異丙醚置換,控溫50℃繼續(xù)減壓濃縮至糊狀,體系有大量結(jié)晶固體析出，停止減壓濃縮,緩慢降溫至0-5℃,析晶2小時。過濾,干燥,得到固體87g,質(zhì)量收率87%(以初始原料△4,9-物計),純度>98%。

產(chǎn)品四烯雌酮的精制:

將800g乙酸乙酯加入2L單口燒瓶,加熱至50-60℃,加入步驟4得到的四烯雌酮粗品87g,攪拌溶解。熱濾,收集濾液,控制溫度≤55℃減壓濃縮,至約余2-3體積時,停止?jié)饪s,降溫至13-16℃攪拌1小時,再于-5~0℃攪拌2小時,過濾,得白色結(jié)晶狀固體81g,精制收率93%,產(chǎn)物四烯雌酮HPLC純度99.8%,最大雜質(zhì)為△4,9-物(保留時間17.810,含量約0.10%~0.15%),符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以初始原料△4,9-物計總收率為81%。

參考文獻

[1] 湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司. 一種四烯雌酮的制備方法:CN202311082760.7[P]. 2023-11-24.