背景及概述

1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯，簡(jiǎn)稱IBIQ，CAS號(hào)為32359-34-5，是精細(xì)有機(jī)合成與醫(yī)藥化工領(lǐng)域中一款性能優(yōu)異的溫和型縮合試劑，有效彌補(bǔ)了傳統(tǒng)縮合試劑的諸多短板，應(yīng)用十分廣泛。1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯分子式為C??H??NO?，分子量303.40，常溫狀態(tài)下為無(wú)色至淡黃色透明油狀液體，理化性質(zhì)穩(wěn)定度適中。該試劑溶解性良好，可充分溶于二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯等常用有機(jī)溶劑，但幾乎不溶于水，且對(duì)水汽敏感，遇水會(huì)緩慢發(fā)生水解反應(yīng)導(dǎo)致失效，因此對(duì)儲(chǔ)存環(huán)境濕度要求較高。

特性

1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯以1,2-二氫喹啉為核心母核，N1位連接甲酸異丁酯基團(tuán)，C2位鍵合異丁氧基基團(tuán)，獨(dú)特的雜環(huán)取代結(jié)構(gòu)賦予了其優(yōu)異的活化反應(yīng)性能。相較于DCC、EDCI等傳統(tǒng)碳二亞胺類縮合劑，1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯最大的核心優(yōu)勢(shì)是反應(yīng)條件溫和，可在室溫、中性或弱堿性環(huán)境下完成縮合反應(yīng)，無(wú)需高溫、強(qiáng)酸強(qiáng)堿等苛刻條件，最大程度避免了敏感底物被破壞。同時(shí)，該試劑參與反應(yīng)時(shí)無(wú)手性消旋化，完美適配手性氨基酸的縮合反應(yīng)，是多肽合成的優(yōu)選試劑。

合成

喹啉、異丁醇、氯甲酸異丁酯，以無(wú)水二氯甲烷或無(wú)水四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，選用無(wú)水三乙胺、碳酸氫鈉等弱堿作為縛酸催化劑，全程保證體系無(wú)水無(wú)氧，杜絕水汽干擾反應(yīng)[1]。核心反應(yīng)原理為：堿性條件下喹啉環(huán)被活化，與異丁醇發(fā)生親核加成，在喹啉C2位引入異丁氧基，同時(shí)氯甲酸異丁酯與喹啉N1位發(fā)生酰化反應(yīng)，接入甲酸異丁酯基團(tuán)，閉環(huán)生成目標(biāo)產(chǎn)物1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯，反應(yīng)僅產(chǎn)生少量鹽類副產(chǎn)物，易分離去除。

圖1 1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯可快速活化有機(jī)羧酸，生成穩(wěn)定性適中的混合酸酐中間體，再與胺類物質(zhì)發(fā)生親核加成反應(yīng)，高效構(gòu)建酰胺鍵，也可用于羧酸與醇的溫和酯化反應(yīng)。其反應(yīng)副產(chǎn)物為喹諾酮衍生物，在有機(jī)溶劑中溶解性好，后續(xù)提純、除雜操作簡(jiǎn)便，大幅簡(jiǎn)化了生產(chǎn)與實(shí)驗(yàn)流程，提升產(chǎn)物純度與收率。基于這些優(yōu)勢(shì)，1,2-二氫-2-異丁氧基喹啉-1-甲酸異丁酯被廣泛應(yīng)用于多肽藥物、抗生素、喹啉類雜環(huán)藥物中間體的合成制備，同時(shí)深耕于精細(xì)化工、農(nóng)藥中間體等領(lǐng)域，是構(gòu)建酰胺、酯類官能團(tuán)的重要核心試劑。

參考文獻(xiàn)

[1]Brunet,M.A. et al.[J]Bulletin de la Societe Chimique de France, 1967, p. 2000 - 2003