白細胞介素15（IL-15）是一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)細胞因子，在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和連接先天性與適應性免疫中發(fā)揮核心作用。白細胞介素15（Interleukin-15, IL-15）是1994年被發(fā)現(xiàn)，屬于四α-螺旋束細胞因子家族成員，由162個氨基酸組成，分子量約12.9~18 kDa。是免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的調(diào)控分子，在維持免疫穩(wěn)態(tài)、連接固有免疫與適應性免疫中有著非常重要的作用。
白細胞介素15對NK細胞的調(diào)控作用
白細胞介素15是NK細胞最有效的激活劑。NK92細胞是1992年從大顆粒淋巴瘤患者外周血中建立的細胞系，具有廣泛的溶細胞活性及安全性，也是唯一經(jīng)美國FDA批準進入臨床試驗I/II期的NK細胞系。研究表明，白細胞介素15基因修飾的NK細胞，其殺傷相關(guān)分子的表達水平顯著上升，對肝癌、白血病、宮頸癌和結(jié)腸癌的殺傷能力明顯提高[1]。
研究通過構(gòu)建高表達白細胞介素15的NK92（IL-15-NK92）細胞，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的白細胞介素15可顯著增強NK92細胞的細胞毒活性[1]。該研究進一步發(fā)現(xiàn)，IL-27聯(lián)合IL-15可協(xié)同促進NK92細胞對多種腫瘤的殺傷作用[1]。其機制在于IL-27通過上調(diào)IL-15激活的NK92細胞中JAK-STAT通路相關(guān)蛋白STAT1、STAT3、STAT5的磷酸化水平，同時促進活化性受體NKG2D、NKp30、NKp46的表達以及穿孔素的分泌[1]。不過，IL-15雖然能促進NK細胞的殺傷功能，但其聯(lián)合IL-27時會抑制NK92細胞的增殖能力[1]，這一現(xiàn)象提示白細胞介素15及其協(xié)同因子在發(fā)揮抗腫瘤效應時可能存在功能與增殖之間的權(quán)衡。
白細胞介素15對CIK細胞的增效作用
細胞因子誘導殺傷（CIK）細胞是一類具有自然殺傷T細胞表型特性的免疫效應細胞，在增殖速度和抗瘤活性方面具有顯著優(yōu)勢。白細胞介素15已被證實可顯著增強CIK細胞的體外細胞毒性[2]。
利用慢病毒載體將白細胞介素15基因轉(zhuǎn)染人CIK細胞，成功構(gòu)建了IL-15-CIK細胞[2]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著效靶比的增加，IL-15轉(zhuǎn)染的CIK細胞對HT-29結(jié)腸癌細胞的殺傷活性逐漸增強。與此同時，IL-15轉(zhuǎn)染后，CIK細胞上清液中IL-15、IFN-γ和TNF-α的含量均顯著升高[2]。IL-15基因修飾的CIK細胞在與HT-29細胞共培養(yǎng)后，三種細胞因子的含量較作用前均明顯增加，而普通CIK細胞僅IFN-γ含量顯著升高[2]。這充分說明白細胞介素15不僅可以直接增強CIK細胞的殺傷能力，還能通過促進其他效應細胞因子的分泌來放大抗腫瘤免疫應答。此外，IL-15與IL-2功能相似，卻具有獨特的優(yōu)勢，可抑制活化誘導的細胞死亡，減少細胞凋亡并增加T細胞的持久性，且毒性較小[2]。
白細胞介素15抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新機制
白細胞介素15的抗腫瘤作用不僅體現(xiàn)在直接增強免疫效應細胞的殺傷功能，還涉及其對腫瘤細胞自身生物學行為的調(diào)控。通過生物信息學分析GEO數(shù)據(jù)庫中結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)IL-15在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的樣本中表達顯著下調(diào)[3]。進一步的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析顯示，白細胞介素15在10個核心基因中位列首位，并與Rac1及Rac3具有顯著的相互作用[3]。
該研究的體外實驗證實，沉默白細胞介素15可導致結(jié)直腸癌SW620和LoVo細胞中Rac1蛋白表達上調(diào)，同時E-Cadherin顯著下調(diào)，而N-Cadherin、Slug和Vimentin等促EMT蛋白則顯著上調(diào)[3]。細胞劃痕實驗和Transwell實驗進一步表明，IL-15的沉默顯著增強了結(jié)直腸癌細胞的遷移和侵襲能力[3]。這些發(fā)現(xiàn)提示IL-15是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的抑制因子，其機制可能與通過調(diào)控Rac1表達進而抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）進程有關(guān)[3]。這一發(fā)現(xiàn)表明白細胞介素15不僅能通過激活免疫細胞殺傷腫瘤，還能抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移潛能。
參考文獻
[1] 蔣亞楠, 孫雨飛, 王坤, 付強. IL-27聯(lián)合IL-15通過磷酸化STATs途徑調(diào)控NK92細胞的抗腫瘤作用[J]. 中國腫瘤生物治療雜志, 2021, 28(3): 261-268.
[2] 王柏濤, 梁宇堃, 王丙萍, 等. IL-15轉(zhuǎn)染人CIK細胞對HT-29的殺瘤效果探究[J]. 生物醫(yī)學工程與臨床, 2023,27(5):650-655.
[3] 劉璞, 王天楹, 林樂勛, 周少飛. IL15通過Rac1發(fā)揮抑制結(jié)直腸癌EMT的生物信息學分析及分子機制研究[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學學報, 2021, 55(6): 579-586.