鹽酸洛哌丁胺(Loperamide Hydrochloride)，化學(xué)名為2,2-二苯基-4-(4-對(duì)氯苯基-4-羥基哌啶)-N,N-二甲基丁酰胺。該產(chǎn)品由比利時(shí)Janssen公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn),用于腹瀉的治療。α,α-二苯基-γ-丁內(nèi)酯是其關(guān)鍵起始砌塊，多步衍生制備止瀉原料藥，也用于放射性碳標(biāo)記示蹤藥物（11C-洛哌丁胺）合成，用于P-糖蛋白分子影像探針。
理化性質(zhì)
α,α-二苯基-γ-丁內(nèi)酯系統(tǒng)命名：3,3-二苯基二氫呋喃-2(3H)-酮，白色至淺黃結(jié)晶固體，熔點(diǎn)：77~79℃，常壓沸點(diǎn)411.2℃，易溶于 THF、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯；不溶于水；粗品可通過(guò)異丙醚重結(jié)晶提純，其內(nèi)酯羰基具備典型開(kāi)環(huán)反應(yīng)活性。
反應(yīng)信息
2,2-二苯基-4-溴丁酸(3)的合成：于1L反應(yīng)瓶中加入α,α-二苯基-γ-丁內(nèi)酯(2,119.1g,0.4mol)及36%的溴化氫醋酸溶液(400mL)，反應(yīng)液在室溫下攪拌24h,抽濾,水洗至近中性。粗品用異丙醚重結(jié)品,抽濾得類白色固體3(129g,81%),mp135~137℃((10:73 %,mp135~137℃)。IR(KBr)cm-1:3429,3057,1706,1493,1271,1027,700[1]。
將α,α-二苯基-γ-丁內(nèi)酯（3.98g，16.70mmol）與氯化鋅（0.080g）置于高壓反應(yīng)釜中，加入液氨（8mL），密封反應(yīng)釜，氬氣氛圍、平衡壓力800psi條件下，225℃加熱反應(yīng)21h。反應(yīng)釜冷卻后釋放氨氣，得到固體混合物；固體經(jīng)乙醇（100mL）處理、過(guò)濾后濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜分離，洗脫劑為5%甲醇/二氯甲烷，得到目標(biāo)產(chǎn)物。質(zhì)譜（化學(xué)電離正離子模式）：質(zhì)荷比238.1，對(duì)應(yīng)分子離子峰(M+H)+[2]。
2,2-二苯基-1,4-丁二醇的制備：于無(wú)水四氫呋喃（80mL）中溶解α,α-二苯基-γ-丁內(nèi)酯（7g），冰水浴冷卻下加入氫化鋁鋰（1g），該溫度攪拌反應(yīng)3小時(shí)。冰水浴條件下向體系逐滴加入飽和羅謝爾鹽（酒石酸鉀鈉）水溶液，使鋁鹽及無(wú)機(jī)雜質(zhì)析出沉淀。傾析分離上清液，干燥后減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)異丙醚重結(jié)晶，得到2,2-二苯基-1,4-丁二醇7g[3]。
參考文獻(xiàn)
[1] 張衛(wèi),陳年根,黃劍,等. 鹽酸洛哌丁胺的合成及成鹽工藝研究[J]. 廣東化工,2012,39(8):75-76,44. DOI:10.3969/j.issn.1007-1865.2012.08.038.
[2] Irene Drizin, George Doherty, Pramila A. Bhatia, et al. LACTAM ACETAMIDES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS:US201113045010A[P]. 2011-09-22.
[3] TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.. Condensed heterocyclic compounds, their production and use:US42849995A[P]. 1997-03-04.