簡(jiǎn)介

DX-8951衍生物為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑類有機(jī)化合物，可溶于無水二氯甲烷等有機(jī)溶劑，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。合成領(lǐng)域中，該物質(zhì)可可作為德帕瑞妥單抗的細(xì)胞毒性載荷，可靶向治療HER3陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體腫瘤。

DX-8951衍生物的性狀

用途

DX-8951衍生物作為德帕瑞妥單抗的細(xì)胞毒性有效載荷，依托該ADC藥物靶向作用于HER3陽(yáng)性實(shí)體惡性腫瘤，可對(duì)非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌發(fā)揮抗腫瘤作用，還能透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)改善實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。例如：德帕瑞妥單抗是首款靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體3(HER3)的抗體-藥物偶聯(lián)藥物(ADC),由HER3單克隆抗體Patritumab通過可切割接頭與有效載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DX-8951衍生物(DXd)共價(jià)連接而成。多項(xiàng)臨床前研究及臨床試驗(yàn)已證實(shí)，德帕瑞妥單抗在HER3表達(dá)陽(yáng)性的實(shí)體惡性腫瘤中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性及良好的安全性。其臨床價(jià)值具體體現(xiàn)在：對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變，且經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)及鉑類治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者及各時(shí)期乳腺癌患者均能帶來明確獲益；細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)其對(duì)結(jié)直腸癌具有顯著治療作用.值得關(guān)注的是,德帕瑞妥單抗具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性，可有效改善實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后,具有極大的臨床研究?jī)r(jià)值。對(duì)德帕瑞妥單抗的群體藥動(dòng)學(xué)特征，臨床研究進(jìn)展以及不良事件等方面進(jìn)行綜述，以期為非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌和結(jié)直腸癌患者的治療提供新策略[1]。

此外，DX-8951衍生物作為合成原料，用于和疊氮化物衍生物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)來制備目標(biāo)藥物中間體。例如：將DX-8951衍生物溶解在無水DCM中。向溶液中加入疊氮化物衍生物（440 mg，0.9 mmol）和1,2,2,6,6-五甲基哌啶（650μL，3.6 mmol）。在80°C下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物。使用30:1 DCM/MeOH（v/v）洗脫劑的柱色譜法純化粗品，得到產(chǎn)品[2]。

參考文獻(xiàn)

[1] 董碩,歐妍,魏金睿,等.HER3靶向抗體-藥物偶聯(lián)物德帕瑞妥單抗在泛實(shí)體瘤治療中的研究進(jìn)展[J].藥物評(píng)價(jià)研究, 2025(8).

[2] Zhang, Yifan; et al. Evaluation of Double Self-Immolative Linker-Based Antibody-Drug Conjugate FDA022-BB05 with Enhanced Therapeutic Potential. Journal of Medicinal Chemistry (2024), 67(21), 19852-19873。