背景及概述

氯代丙二酸二甲酯，又稱2-氯丙二酸二甲酯，英文Dimethyl chloromalonate，CAS編號(hào)28868-76-0，分子式C?H?ClO?，相對(duì)分子質(zhì)量166.56，是精細(xì)化工領(lǐng)域核心的鹵代丙二酸酯類合成砌塊，廣泛服務(wù)于醫(yī)藥、農(nóng)藥與有機(jī)材料合成行業(yè)。其分子結(jié)構(gòu)為丙二酸二甲酯亞甲基氫被氯原子取代，雙甲酯吸電子基團(tuán)與活潑氯原子賦予其極強(qiáng)親電反應(yīng)活性，是有機(jī)合成中經(jīng)典的烷基化、環(huán)構(gòu)建試劑。

特性

氯代丙二酸二甲酯為無色至淺黃透明油狀液體，帶有輕微刺激性氣味，易溶于甲醇、二氯甲烷、甲苯等有機(jī)溶劑，難溶于冷水，遇水、強(qiáng)光易緩慢水解分解，因此需避光密封、干燥室溫儲(chǔ)存。分子中亞甲基氯具備良好離去性，可與醇、胺、烯醇鹽、碳負(fù)離子發(fā)生親核取代，同時(shí)雙酯基可水解、脫羧，一步構(gòu)建多官能團(tuán)碳骨架，適配多步合成工藝。

制備

以丙二酸二甲酯為原料，采用氯氣、氯化亞砜或電化學(xué)氯化工藝，在低溫堿性環(huán)境下選擇性單氯化制備氯代丙二酸二甲酯[1]，經(jīng)減壓精餾去除未反應(yīng)原料與多氯雜質(zhì)，醫(yī)藥級(jí)產(chǎn)品純度可達(dá)98%以上。傳統(tǒng)液氯工藝污染較重，當(dāng)前行業(yè)逐步推廣微通道連續(xù)流氯化技術(shù)，大幅提升原料利用率與環(huán)保水平。

圖1 氯代丙二酸二甲酯的合成反應(yīng)式

氯代丙二酸二甲酯屬于腐蝕性危險(xiǎn)化學(xué)品，GHS分類為強(qiáng)腐蝕品，接觸皮膚、黏膜會(huì)造成灼傷，蒸氣刺激呼吸道。生產(chǎn)、分裝需全程通風(fēng)，操作人員佩戴耐酸堿護(hù)具，嚴(yán)禁與強(qiáng)氧化劑、強(qiáng)堿混存；廢液需中和脫氯后合規(guī)處置，儲(chǔ)運(yùn)遠(yuǎn)離熱源、水源與食品原料。

應(yīng)用

氯代丙二酸二甲酯是抗癲癇、抗病毒、降壓類原料藥關(guān)鍵原料，可用于合成左乙拉西坦、丙肝藥物索磷布韋中間體，通過烷基化反應(yīng)引入三碳官能單元，簡化雜環(huán)骨架合成步驟，顯著提升原料藥收率；農(nóng)藥領(lǐng)域用于制備磺酰脲類低毒除草劑、嘧啶類殺菌劑中間體，構(gòu)建雜環(huán)除草活性母核；實(shí)驗(yàn)室有機(jī)合成中常用于立體選擇性環(huán)丙烷、磷葉立德、多烷氧羰基烯烴的一鍋法制備，在染料、光固化樹脂助劑領(lǐng)域亦有少量配套使用。

參考文獻(xiàn)

[1]Nokami, Junzo; Mae, Masayuki; Fukutake, Satoshi; Ubuka, Tomoyuki; Yamada, Mitsuhiro.[J]Heterocycles, 2008 , vol. 76, # 2 p. 1337 - 1360.