技術(shù)背景

瑞替加濱(retigabine，1)，化學(xué)名為N-［2-氨基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯，是GlaxoSmithKline和Valeant制藥公司合作開發(fā)的神經(jīng)元鉀離子通道啟動(dòng)劑，是目前唯一一個(gè)通過(guò)促進(jìn)鉀通道開放發(fā)揮作用的廣譜抗癲癇藥，其作用機(jī)制與電壓門控型鉀離子通道有關(guān)，主要作用于KCNQ2/3通道而調(diào)節(jié)M型鉀電流。該藥于2011年3月在歐盟獲準(zhǔn)上市，2011年6月在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，用于成年部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。

瑞替加濱的合成方法

瑞替加濱的合成方法有較多報(bào)道。訾晨瑞在其碩士學(xué)位論文《瑞替加濱合成方法及其制劑質(zhì)量控制方法研究》中以5-氟-2-硝基苯胺為起始原料，與4-氟芐胺在90℃下經(jīng)親核取代反應(yīng)制得2-氨基-4-(4-氟芐胺基)硝基苯，以Pd/C為催化劑，2-氨基-4-(4-氟芐胺基)硝基苯通過(guò)氫化還原反應(yīng)還原硝基后制得4-(4-氟芐胺基)-1,2-苯二胺，不經(jīng)分離直接在同一反應(yīng)器中進(jìn)行酰化反應(yīng)，制得最終產(chǎn)物N-[2-氨基-4-(4-氟芐胺基)苯基]氨基甲酸乙酯（瑞替加濱）粗品，再經(jīng)過(guò)精制過(guò)程，得到最終產(chǎn)品。產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁共振、質(zhì)譜、紅外光譜等手段得以確證[1]。其采用合成瑞替加濱的方法步驟如下：

1）2-氨基-4-(4-氟芐胺基)硝基苯的合成。將化合物5-氟-2-硝基苯胺（49.93g，0.320mol），化合物4-氟芐胺（48.03g，0.384mol），三乙胺（Et3N，42.1g，0.416mol），依次加入至反應(yīng)瓶中，攪拌下加入二甲基亞砜（DMSO，84mL），升溫至輕微回流，溫度89.8℃，并在此溫度下反應(yīng)8h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至燒杯中，機(jī)械攪拌下緩慢加入去離子水500mL，劇烈攪拌后，進(jìn)行抽濾，得黃色固體，濾餅用去離子水100mL洗滌，抽濾。將固體收集到反應(yīng)瓶中，加入80mL乙醇，機(jī)械攪拌，并升溫至回流，保溫?cái)嚢?.5h后，降至室溫，抽濾，得黃色固體，濾餅再用100mL乙醇進(jìn)行洗滌，抽濾，真空干燥，得黃色固體2-氨基-4-(4-氟芐胺基)硝基苯77.65 g，收率92.94%（以5-氟-2-硝基苯胺計(jì)）。

2）N-[2-氨基-4-(4-氟芐胺基)苯基]氨基甲酸乙酯的合成。將化合物2-氨基-4-(4-氟芐胺基)硝基苯（65.28g，0.25mol），四氫呋喃（THF，326.5mL）分別加入到反應(yīng)瓶中，機(jī)械攪拌，升溫至60℃，使溶解。然后降溫至40℃，加入鈀碳催化劑（5% Pd/C，15.73g（濕重））。氮?dú)狻錃飧髦脫Q3次，然后通入氫氣開始?xì)浠鋲杭s1atm），反應(yīng)過(guò)程中內(nèi)溫保持在35℃，保溫氫化約3h（直至氫氣壓力不再變化），冰浴降溫至15℃，開始滴加鹽酸水溶液（濃鹽酸39.17g用水稀釋至96mL），滴加過(guò)程中控制溫度小于20℃。滴加完成后，繼續(xù)保溫（15-20℃）氫化，使用TLC監(jiān)控氫化反應(yīng)終點(diǎn)，展開劑為V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=2:1。氫化反應(yīng)完成后，氮?dú)庵脫Q氫氣3次，氮?dú)獗Ｗo(hù)降溫至15℃，常壓下開始滴加三乙胺（Et3N，67.0g），滴加完畢后，溫度降至2℃，開始滴加氯甲酸乙酯四氫呋喃溶液（氯甲酸乙酯27.13g用四氫呋喃稀釋到265mL），溫度控制在5℃以下，滴加完成后，保溫?cái)嚢?5min。升溫至25℃，保溫?cái)嚢?.5h。過(guò)濾，濾液減壓蒸餾，蒸除四氫呋喃。得到青黑色小顆粒固體和水的混合物?；旌衔锛尤?50mL去離子水，攪拌15min。過(guò)濾，濾餅用 150mL去離子水洗滌兩次，得青黑色固體。加入乙醇150mL，減壓蒸餾除水，重復(fù)兩次，得黑色固體粉末（瑞替加濱粗品）72.94 g。

3）后處理過(guò)程。取上述瑞替加濱粗品，加入反應(yīng)瓶中，加入混合溶劑[V（乙醇）：V（正己烷）=1:1，185mL]，加熱至回流，保溫15min，降溫至10℃，保溫?cái)嚢?h，抽濾，濾餅用混合溶劑[V（乙醇）：V（正己烷）=1:2，75mL]打漿洗滌3次，抽濾，濾餅經(jīng)真空干燥得灰白色固體45.48g。將545mL混合溶劑[V（乙醇）:V（正己烷）=4:1]加熱至約75℃，慢慢加入上述灰白色固體，待溶清后，降溫至70℃，加入活性炭2.27g，攪拌15min，趁熱濾過(guò)，靜置析晶12h，過(guò)濾，用混合溶劑[V（乙醇）:V（正己烷）=1:1]打漿洗滌一次，得最終產(chǎn)物（瑞替加濱）35.16g，全部合成工藝總收率43.09%（以5-氟-2-硝基苯胺計(jì)）。

參考文獻(xiàn)

[1] 訾晨瑞. 瑞替加濱合成方法及其制劑質(zhì)量控制方法研究. 天津大學(xué)碩士學(xué)位論文[D]. 2017.05.