阿奇霉素(Azi)是第一個(gè)氮雜15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，擁有優(yōu)于母體化合物紅霉素(EM)的生物和藥理特性，被稱為20世紀(jì)末抗生素領(lǐng)域的一顆重磅炸彈。該藥物的合成是以紅霉素為原料，經(jīng)過肟化、貝克曼重排、還原和甲基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。其中紅霉素E肟(EMAO-E)的貝克曼重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)是內(nèi)酯骨架由14元變?yōu)?5元的標(biāo)志性反應(yīng)，也是最重要的一步反應(yīng)，因此,貝克曼重排產(chǎn)物是阿奇霉素合成中的最關(guān)鍵中間體。重排產(chǎn)物由紅霉素6,9-亞胺醚、紅霉素A 9,11-亞胺醚和內(nèi)酰胺三種異構(gòu)體組成，其中紅霉素內(nèi)酰胺含量僅占產(chǎn)物的0.3%,對(duì)后續(xù)反應(yīng)影響甚微，主產(chǎn)物紅霉素5,9-亞胺醚和紅霉素A 9,11-亞胺醚屬結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，在理化性質(zhì)和還原反應(yīng)特性上均存在較大差異。
制備方法
在100 mL三口瓶中加入50mL丙酮、10g(0.0134mol)紅霉素A(E)肟和NaHCO3水溶液(3.0g,0.0357mol NaHCO3)，置于冰水浴中(5℃)，滴加對(duì)甲苯磺酰氯的丙酮溶液(3.0g對(duì)甲苯磺酰氯)。在此溫度下反應(yīng)1h,之后升溫至30℃，反應(yīng)5h,TLC監(jiān)測[GF254板，展開劑為石油醚:乙酸乙酯:二乙胺(V:V:V)=7.5:3:2]。之后，加水70mL,CH2Cl2 100mL，調(diào)節(jié)溶液pH為12，分層，干燥，減壓蒸得白色泡沫，為紅霉素6,9-亞胺醚和紅霉素A 9,11-亞胺醚混合物。加入硝基甲烷加熱溶解，攪拌，降溫，析晶，過濾得到白色顆粒，為紅霉素A 9,11-亞胺醚純品，m.p.204~207℃; 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.07(s,1H,H-3),3.34(s,3H,3"-OMe),2.30(s,6H,NMe2),1.41(d,J=6.6Hz,3H,8-Me),1.25(s,3H,6-Me);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:176.3(C-1),170.07(C-9),102.2(C-11), 95.3(C-1"),49.4(OMe),40.4(NMe2);IR(KBr)v:3460(OH),1725(lactone,C=O),1650(OC=N)cm-1;MS(FAB)m/z:731(M++1)[1]。
應(yīng)用
紅霉素A 9,11-亞胺醚和乙腈分子加合物的合成：將紅霉素A 9,11-亞胺醚純品加熱溶解于分析純乙腈中，室溫下自然降溫?fù)]發(fā)，得到無色透明晶體，即為紅霉素A 9,11-亞胺醚/乙腈單晶[1]。
參考文獻(xiàn)
[1] 史穎,姚國偉,馬敏. 紅霉素9,11-亞胺醚和乙腈分子加合物的合成和晶體結(jié)構(gòu)[J]. 有機(jī)化學(xué),2005,25(6):730-733. DOI:10.3321/j.issn:0253-2786.2005.06.022.