背景及概述^[1]

FGFR4酶(酪氨酸激酶)選擇性抑制劑，用于治療由FGFR4或FGF19引起的疾病。FGFR4具有顯著的選擇性抑制作用，在肝癌、胃癌、腎細胞癌、肉瘤、膽管癌、結腸癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等腫瘤的治療中具有廣闊的應用前景。4-溴-6-氯煙醛是FGFR4酶選擇性抑制劑一個重要中間體。

制備方法^[1]

一種4-溴-6-氯煙醛的合成方法，合成路線如下：

具體合成過程為：

1)4,6-二氯煙酸乙酯和4-甲氧基芐胺在反應溫度T1下，0℃≤T1≤60℃，攪拌至完成反應，將反應液倒入冰水中，再依次經乙酸乙酯萃取，分離有機相后采用水反洗三次，飽和食鹽水反洗，干燥，柱層析洗脫得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基芐基)氨基)煙酸乙酯；

2)化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基芐基)氨基)煙酸乙酯加入到三氟乙酸中，反應液升溫至50℃～60℃，充分反應后蒸出部分的三氟乙酸，反應完成后反應液倒入冰水中，采用堿性試劑調節(jié)反應液顯堿性，再依次經萃取、反洗、干燥和柱層析洗脫得到化合物(2)4-氨基-6-氯煙酸乙酯；堿性試劑包括碳酸氫鈉、碳酸鈉等；

3)化合物(2)4-氨基-6-氯煙酸乙酯加入到二氯甲烷中，再加入亞硝酸叔丁酯和芐基三乙基溴化銨，室溫下反應，反應完成后將反應液倒入水中，再依次經萃取、反洗、干燥和柱層析洗脫得到化合物(3)4-溴-6-氯煙酸乙酯；

4)化合物(3)4-溴-6-氯煙酸乙酯加入到二氯甲烷溶劑中，二氯甲烷至少能完全溶解化合物(3)4-溴-6-氯煙酸乙酯；在氬氣保護下，反應液降溫至-60℃～-70℃，再慢慢加入二異丁基氫化鋁，攪拌30分鐘，升溫至0℃，再攪拌至反應完全后，反應液加入到冰稀鹽酸中，再依次經DCM萃取，分離有機相后，反洗、干燥和柱層析洗脫得到化合物(4)4-溴-6-氯煙醇；

5)化合物(4)4-溴-6-氯煙醇加入到二氯甲烷中，加入二氧化錳作催化劑，室溫下反應完全后，采用墊硅藻土過濾反應液，過濾得到的經減壓蒸餾除去二氯甲烷后，得到目標產物化合物(5)4-溴-6-氯煙醛。

主要參考資料

[1] CN201811609032.6 一種4-溴-6-氯煙醛的合成方法