背景及概述[1]
丹皮酚是徐長卿、牡丹皮和芍藥等中藥的主要揮發(fā)性成分之一，具有廣泛的藥理作用，如鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、消炎抗菌、預防心血管系統(tǒng)疾病和抗腫瘤，具有重要臨床應用價值。以丹皮酚為主藥的制劑如膠囊劑、注射劑、酊劑，軟膏、膜劑、片劑等已廣泛用于臨床應用。水溶性差，影響了丹皮酚的藥理活性，其衍生物丹皮酚磺酸鈉具有良好的水溶性，能夠直接阻止Ca2+內(nèi)流，減輕鈣反常心肌細胞損傷，并降低血漿丙二醛含量，保護超氧化物歧化酶活性，減輕腎缺血再灌注引起的損傷。丹皮酚磺酸鹽廣泛應用于治療手術(shù)后疼痛、風濕、類風濕以及果實保鮮等方面，在臨床上有著廣泛的應用。目前市售劑型為丹皮酚磺酸鈉注射劑，未見用丹皮酚磺酸鈉制備眼部制劑的應用及報道。制備過程存在氯離子、硫酸根等無機鹽離子殘留，產(chǎn)品顏色易變紅等問題。因此開發(fā)一種穩(wěn)定的、簡便的丹皮酚磺酸鈉的純化方法，將會帶來較好的經(jīng)濟效益和社會效益。
藥理毒理[2]
丹皮酚磺酸鈉具有治療或預防免疫性結(jié)膜炎、干眼、葡萄膜炎和鞏膜炎的作用。可用于預防、改善或治療與血管生成相關(guān)性疾病，如新生血管性青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病、因血管生成導致的角膜疾病、黃斑變性、翼狀胬肉、視網(wǎng)膜變性等眼病，其描述的治療機理是抑制血管生成。另外，丹皮酚磺酸鈉具有較強的清除氧自由基的活性和抗UV誘導的紅細胞溶血的作用，還對一些植物病原細菌和真菌等有較強的抑制作用。其對果實保鮮的作用就來自丹皮酚磺酸鈉保護超氧化物歧化酶、清除自由基的作用密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障是世界首位致盲因素，同時也是我國位的致盲眼病。在白內(nèi)障發(fā)生發(fā)展過程度中，自由基以及與其相關(guān)的氧化應激是導致晶狀體生理功能改變、最終導致白內(nèi)障的樞紐。因此，丹皮酚磺酸鈉有望對白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定藥理作用。
適應證[3]
用于風濕關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎等病的關(guān)節(jié)酸痛、頸椎腰椎增生、肌肉痛及神經(jīng)痛等。
用法與用量[3]
肌內(nèi)注射，一次0.1～0.2g，一日1～2次。穴位注射，一次0.1～0.2g。
制劑規(guī)格[3]
注射液：2ml(0.1g)，2ml(0.2g)。粉針劑：0.1g，0.2g。
不良反應[3]
尚未見不良反應報道。
安全使用建議[3]
①使用本品前應詳細詢問患者過敏史，過敏體質(zhì)者應慎用，有該注射液過敏史者應禁用。②加強藥學監(jiān)護，密切觀察用藥后30分鐘內(nèi)患者的臨床反應，以及時發(fā)現(xiàn)過敏反應的早期癥狀，備地塞米松、異丙嗪等抗過敏藥物，及時處理可能發(fā)生的過敏反應。③本品不宜與其他藥物在同一容器內(nèi)混合后使用。④產(chǎn)生沉淀或混濁時不得使用。⑤本品為肌內(nèi)或穴位注射，不宜靜脈給藥。
制備[4]
丹皮酚磺酸鈉的合成是以間苯二酚為原料，通過縮合、甲基化、磺化等反應步驟而得。
1）2，4-二羥苯乙酮的制備 稱取33g(0.25mol)無水氯化鋅和33g(0.54mol)冰醋酸置于250ml三頸燒瓶中，油浴中加熱使溶解，當溫度升至約140℃時，加入22g(0.2mol)間苯二酚，強烈攪拌，使其在156～159℃反應30min。以6mol·L-1鹽酸100mL稀釋反應液，置5℃水浴中冷卻，靜置后過濾，收集黃色沉淀，并用2mol·L-1鹽酸充分洗滌，沉淀，再用水洗滌2次，置于80℃真空干燥箱中干燥2～3h，得25g桔紅色粉末。收得率約85%，m.p.142～143℃。
2）2-羥基-4-甲氧基苯乙酮(丹皮酚)的制備 取上步產(chǎn)物2，4-二羥苯乙酮7.6g于250mL三頸燒瓶中，加入亞硫酸氫鈉1g和10%氫氧化鈉溶液30mL，置0～5℃水浴中攪拌溶解，緩慢滴加硫酸二甲酯4.5mL，充分攪拌后于40～42℃水浴中保溫2～3h。當反應完全后，升溫至70～75℃并保持10～15min以分解過剩的硫酸二甲酯。將反應液傾入100mL冰水中，充分攪拌后于冰箱中靜置過夜，抽濾，收集沉淀，用純化水洗至中性。沉淀以70%乙醇溶解，活性炭脫色、重結(jié)晶得無色或微紅色針狀結(jié)晶，置于盛有五氧化二磷的真空干燥器中燥至恒重。收得率約為75%，m.p.48～49℃。紅外光譜測試其主要特征吸收峰為(與KBr壓片)[：1]υOH：3450cm-1；υCH3·CH2：2960cm-1；2820cm-1；υC=0：1625cm-1；υArC=C：1600cm-1；υCOC：1240cm-1。
3）丹皮酚磺酸鈉的制備 取濃硫酸35mL置于100mL燒瓶中，攪拌下緩慢加入上述制備的干燥丹皮酚15g，置83～85℃油浴中繼續(xù)攪拌，直至反應完全(約3h)。將反應液傾入70mL水中，以等體積乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，回
收溶劑，將殘留液于冰箱中靜置過夜，析出淺黃色結(jié)晶，抽濾，以乙醚反復洗滌，揮干，加入稀乙醇溶解，以乙醇鈉調(diào)節(jié)pH呈堿性，加入無水乙醇使其濃度為75%，冷凍結(jié)晶、過濾，置于80℃真空干燥箱中干燥。收率約為60%，m.p.≥
300℃。參照薄層色譜法檢示其成分，在正丁醇-乙酸乙酯(5∶1)展開溶劑系統(tǒng)中Rf值為0.56。紅外光譜測試其主要特征吸收峰為(與KBr壓片)[：1]υOH：3500cm-1；υCH3CH2：2968cm-1；2836cm-1；υC=0：1625cm-1；υArC=C：
1600cm-1；υOCH3：1260cm-1，103cm-1；υAr-SO3H：1200cm-1。
主要參考資料
[1] CN201310302067.6丹皮酚磺酸鈉的純化方法
[2] CN201611138866.4丹皮酚磺酸鈉眼用制劑
[3] 中藥注射劑不良反應與安全應用
[4] 丹皮酚磺酸鈉制備的研究