背景及概述[1]
氯苯扎利二鈉(lobenzaritdisodium)，化學(xué)名為N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸二鈉，是日本中外制藥株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)的非甾體抗炎藥。本品具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用，臨床上用于治療慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法是將2，4-二氯苯甲酸和鄰氨基苯甲酸溶于異戊醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑，加入碳酸鉀和銅粉進(jìn)行Ullmann反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加水、活性碳脫色、蒸去溶劑、酸化制得氯苯扎利粗品，再經(jīng)四氫呋喃、甲醇或乙醇多次精制得到氯苯扎利粗品的精制品。氯苯扎利粗品再與適量碳酸氫鈉或氫氧化鈉成鹽，蒸出部分水后加乙醇析出氯苯扎利二鈉，總收率63.7%。由于氯苯扎利的合成和精制操作繁瑣，氯苯扎利與適量碳酸氫鈉或氫氧化鈉成鹽反應(yīng)后加乙醇析出產(chǎn)品氯苯扎利二鈉時(shí)，容易出現(xiàn)膠體而難以過(guò)濾，上述因素均不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
應(yīng)用[2-3]
氯苯扎利二鈉(Lobenzaritdisodium)又稱羧苯氯鄰氨和二苯胺誘導(dǎo)體，臨床上用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，效果好于消炎痛，口服時(shí)能迅速被消化系統(tǒng)吸收，且對(duì)胃腸道刺激性小。另外其生物利用度也比較高，因此氯苯扎利二鈉是具有良好發(fā)展前景的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。氯苯扎利藥物能夠提高機(jī)體的免疫力，具有消炎鎮(zhèn)痛的作用。臨床上用于治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對(duì)慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的各種炎癥模型的作用：①可抑制大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎各種癥狀(繼發(fā)性炎癥)的發(fā)生。②可預(yù)防NZB/WF1小鼠自發(fā)性腎炎(蛋白尿、腎組織病變等)，并顯著延長(zhǎng)其生存期。可抑制胸腺細(xì)胞障礙性天然自身抗體的產(chǎn)生及抗DNA抗體、抗核抗體的出現(xiàn)，③可防止小鼠的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、腎炎(腎小球等組織用變，兔疫復(fù)合物沉著，關(guān)節(jié)、滑膜、軟骨組織病變)的發(fā)生。對(duì)抗體產(chǎn)生系統(tǒng)的作用：對(duì)遺傳性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及經(jīng)秋水仙堿處理的小鼠的抑制性T細(xì)胞活性降低，均可使之恢復(fù)。消炎鎮(zhèn)痛作用等：對(duì)角叉萊膠足底水腫及肉芽腫等急性炎癥(大鼠)完全不顯示抑制作用，對(duì)醋酸扭體法及熱板法(小鼠)所致疼痛無(wú)鎮(zhèn)痛作用。對(duì)PGE2生物合成也無(wú)抑制作用(大鼠，體外)，對(duì)PCA反應(yīng)(大鼠、豚鼠)及補(bǔ)體激活反應(yīng)(體外)等變態(tài)反應(yīng)無(wú)影響。
制備[1]
1）氯苯扎利(2)的合成
在250mL三口燒瓶中加入異戊醇(180mL)、2，4-二氯苯甲酸(9.5g，0.05mol)和鄰氨基苯甲酸(21.0g，0.15mol)，溶解后加入碳酸鉀20g、銅粉1g和碘0.2g，于125～130℃油浴中回流反應(yīng)6h，反應(yīng)液倒入200mL水中攪拌，過(guò)濾，濾液靜置后，
分出異戊醇相(蒸餾后循環(huán)套用)，水相用3mol/L的鹽酸調(diào)pH為2～3，析出沉淀。過(guò)濾，濾餅用冷水洗滌2次，得化合物2的粗品。
2)氯苯扎利的精制
將上述粗品用20%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，以下同)碳酸鈉溶液溶解澄清后，加入2%(質(zhì)量比)的活性炭，80℃脫色30min后，抽濾，濾液用3mol/L的鹽酸調(diào)pH為2～3，析出沉淀。過(guò)濾，濾餅用水洗滌，再用95%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，以下同)乙醇重結(jié)晶，得精制品12.3g，產(chǎn)率84.2%，mp336～338℃，與文獻(xiàn)值[4]一致，TLC檢測(cè)為單一斑點(diǎn)(展開(kāi)劑：CHCl3∶CH3COOH=20∶1)。
1HNMR(DMSO-d6)δ/×10-6：12.04(2H，brs，COOH)，7.84(2H，d，J=8.0Hz，Ar-H)，7.35(1H，d，J=8.0Hz，Ar-H)，7.29(1Hd，J=1.5Hz，Ar-H)，7.19(1H，t，J=7.5Hz，Ar-H)，6.77(1H，t，J=7.5Hz，Ar-H)，6.67(1H，dd，J=8.8Hz，1.5Hz，Ar-H)。
3）氯苯扎利二鈉的合成
氯苯扎利(10g，0.034mol)，用10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，以下同)氫氧化鈉溶液溶解澄清后，加入2%(質(zhì)量比)的活性炭，80℃脫色30min后，抽濾，減壓濃縮至有晶體析出后，冷卻析晶，過(guò)濾，用少量冷水洗滌，70℃干燥得氯苯扎利二鈉10g，產(chǎn)率86.9%，mp386℃(dec)。
有關(guān)物質(zhì)測(cè)定[4]
建立測(cè)定氯苯扎利二鈉片中有關(guān)物質(zhì)含量的方法。方采用高效液相色譜法測(cè)定3批樣品中雜質(zhì)A（鄰氨基苯甲酸）和雜質(zhì)B（2，4-二氯苯甲酸）及其他有關(guān)物質(zhì)的檢查。色譜柱為T(mén)ianHeC18，流動(dòng)相為乙腈-磷酸二氫鉀溶液（pH3.2）（50∶50），流速為1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為222nm，柱溫為30℃。結(jié)果：氯苯扎利二鈉檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.2608～2.608μg/ml（r＝0.9994），平均回收率為99.85％，RSD＝0.22％（n＝9）。氯苯扎利二鈉、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B的檢測(cè)限分別為0.20224、0.3744、0.8384ng。本法靈敏、準(zhǔn)確，可作為氯苯扎利二鈉片有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法。
主要參考資料
[1] 氯苯扎利二鈉合成中后處理工藝的改進(jìn)
[2] 氯苯扎利二鈉片劑的制備
[3] CN201610814031.X一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法
[4] HPLC法測(cè)定氯苯扎利二鈉片中有關(guān)物質(zhì)含量