| 性狀 |
| 馬來(lái)酸依那普利(Enalapril Maleate)：C20H28N2O5?C4H4O4。[76095-16-4]。白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味。易溶于水，微溶于乙腈。熔點(diǎn)143—144.5℃。[α]D25-42.2°(C=1，甲醇)。Ph(1%水溶液)=2.6。pKal3.0，pKa2(25℃)5.4。 |
| 所屬類別 |
| 藥物: 心腦血管藥物: 抗高血壓藥 |
| 用途與作用 |
| 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-I)，是繼卡托普利之后世界上第2個(gè)上市的ACE-I。治療高血壓的作用和卡托普利相似，但比卡托普利強(qiáng)，作用緩慢而持久。和卡托普利一樣，和利尿藥雙氫氯噻嗪配成復(fù)方(商品名為Vaseretic，1988年上市)，療效一般可提高15%-30%。用于原發(fā)性、腎性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓等，還適用于充血性心力衰竭，特別是高腎素、高血鈣需要長(zhǎng)期用藥的高血壓病人和洋地黃、利尿藥治療無(wú)效的充血性心力衰竭的患者，還可用于卡托普利不能耐受的病人。 |
| 合成工藝與制法 |
方法1：α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子篩作用下縮合，生成Schiff’s堿，再用氰硼氫化鈉還原即得依那普利，如進(jìn)一步和馬來(lái)酸成鹽可得馬來(lái)酸依那普利。$S001$S
方法2：也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中，三乙胺作用下縮合，一步即可得到依那普利。$S001$S
方法3：上述方法均需苯丁酸的衍生物，在原料受限制時(shí)可采用下面的方法。
用丁烯二酸酐對(duì)苯進(jìn)行?；梢帘郊柞１┧?，收率90.1%。
β-苯甲酰丙烯酸、無(wú)水乙醇、苯和濃硫酸，回流分水。氫氧化鈉溶液中和，飽和氯化鈉和水洗，干燥，過(guò)濾。濾液減壓濃縮，蒸餾收集148～150℃/133Pa的餾分，得β-苯甲酰丙烯酸乙酯，收率97.3%。
β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽、無(wú)水乙醇和三乙胺混合，在室溫下攪拌。過(guò)濾出固體，烘干得化合物(I)，收率75%。
化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%鈀-炭催化劑，通氫。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，堿處理后洗滌。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得化合物(Ⅱ)，收率52.6%。
化合物(Ⅱ)和N-羥基琥珀酰亞胺溶于二甲基甲酰胺，冰浴冷卻下分批加入二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，在室溫下攪拌。冰浴冷卻下加入L-脯氨酸四甲基銨鹽的二甲基甲酰胺溶液，反應(yīng)。濾去固體，用酸堿處理后，用乙酸乙酯提取。提取液干燥，減壓濃縮。殘液溶于乙腈，加入馬來(lái)酸的乙腈溶液，充分?jǐn)嚢韬蠓胖眠^(guò)夜。濾得固體，用乙腈重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶的馬來(lái)酸依那普利，收率46.7%。$S002$S上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯，在DCC存在下縮合，然后水解脫去叔丁醇得到依那普利。$S001$S |