GSK3787是一種選擇性的，不可逆PPARδ拮抗劑，pIC50為6.6，對hPPARα和hPPARγ沒有親和力。
GSK3787在配體結(jié)合口袋內(nèi)不可逆拮抗人類和小鼠共價(jià)修飾Cys249的PPARδ。GSK3787完全拮抗激動劑GW501516的活性，pIC50為6.9，最大抑制達(dá) 94%。GSK3787(1 μM) 作用于人類骨骼肌細(xì)胞，有效拮抗激動劑GW0742刺激的CPT1a和PDK4轉(zhuǎn)錄，且有效拮抗CPT1a的基因表達(dá)。GSK3787作用于大腸癌細(xì)胞，沒有有效的抗增殖活性。 GSK3787(1 μM)作用于野生型成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，完全拮抗50 nM GW0742誘導(dǎo)的PPARβ/δ依賴性的Angptl4基因表達(dá)。GSK3787(1 μM)作用于皮膚癌細(xì)胞A341，拮抗50 nM GW0742誘導(dǎo)的Angptl4 和 Adrp mRNAs表達(dá)。GSK3787(1 μM)作用于癌細(xì)胞系MCF7 (乳腺癌), Huh7 (肝癌), 和 HepG2 (肝癌) 細(xì)胞，而非H1838或A549細(xì)胞 (肺癌)，拮抗GW0742誘導(dǎo)的Angptl4 mRNAs表達(dá)。GSK3787(1 μM)作用于Huh7和HepG2 細(xì)胞，而非H1838細(xì)胞，拮抗GW0742誘導(dǎo)的Adrp mRNA增加。GSK3787對這些細(xì)胞中的PPARβ/δ兩個(gè)靶基因的表達(dá)沒有拮抗作用。濃度范圍為0.1到10 μM時(shí)，GW0742和GSK3787對這些細(xì)胞的增殖都沒有有任何影響。GSK3787能夠調(diào)節(jié)響應(yīng)配體活化的PPARβ/δ和PPARγ輔助調(diào)節(jié)因子肽類的關(guān)聯(lián)。GSK3787調(diào)節(jié)PPARγ活性的效果明顯低于GSK3787充當(dāng)PPARβ/δ拮抗劑的效果。
GSK3787在體內(nèi)拮抗配體誘導(dǎo)的PPARβ/δ依賴性的基因表達(dá)。GSK3787口服處理小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞，對Angptl4 和 Adrp mRNA的表達(dá)沒有影響。GSK3787 (10 mg/kg)與GW0742聯(lián)用處理野生型小鼠結(jié)腸上皮，有效抑制GW0742誘導(dǎo)的Angptl4 和 Adrp mRNA表達(dá)。GSK3787對葡萄糖的耐受性沒有影響。
GSK3787是一種選擇性的，不可逆PPARδ拮抗劑，pIC50為6.6，對hPPARα和hPPARγ沒有親和力。
| Target | Value |
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PPARδ
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6.6(pIC50)
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GSK3787在配體結(jié)合口袋內(nèi)不可逆拮抗人類和小鼠共價(jià)修飾Cys249的PPARδ。GSK3787完全拮抗激動劑GW501516的活性，pIC50為6.9，最大抑制達(dá) 94%。GSK3787(1 μM) 作用于人類骨骼肌細(xì)胞，有效拮抗激動劑GW0742刺激的CPT1a和PDK4轉(zhuǎn)錄，且有效拮抗CPT1a的基因表達(dá)。GSK3787作用于大腸癌細(xì)胞，沒有有效的抗增殖活性。 GSK3787(1 μM)作用于野生型成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，完全拮抗50 nM GW0742誘導(dǎo)的PPARβ/δ依賴性的Angptl4基因表達(dá)。GSK3787(1 μM)作用于皮膚癌細(xì)胞A341，拮抗50 nM GW0742誘導(dǎo)的Angptl4 和 Adrp mRNAs表達(dá)。GSK3787(1 μM)作用于癌細(xì)胞系MCF7 (乳腺癌), Huh7 (肝癌), 和 HepG2 (肝癌) 細(xì)胞，而非H1838或A549細(xì)胞 (肺癌)，拮抗GW0742誘導(dǎo)的Angptl4 mRNAs表達(dá)。GSK3787(1 μM)作用于Huh7和HepG2 細(xì)胞，而非H1838細(xì)胞，拮抗GW0742誘導(dǎo)的Adrp mRNA增加。GSK3787對這些細(xì)胞中的PPARβ/δ兩個(gè)靶基因的表達(dá)沒有拮抗作用。濃度范圍為0.1到10 μM時(shí)，GW0742和GSK3787對這些細(xì)胞的增殖都沒有有任何影響。GSK3787能夠調(diào)節(jié)響應(yīng)配體活化的PPARβ/δ和PPARγ輔助調(diào)節(jié)因子肽類的關(guān)聯(lián)。GSK3787調(diào)節(jié)PPARγ活性的效果明顯低于GSK3787充當(dāng)PPARβ/δ拮抗劑的效果。
GSK3787在體內(nèi)拮抗配體誘導(dǎo)的PPARβ/δ依賴性的基因表達(dá)。GSK3787口服處理小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞，對Angptl4 和 Adrp mRNA的表達(dá)沒有影響。GSK3787 (10 mg/kg)與GW0742聯(lián)用處理野生型小鼠結(jié)腸上皮，有效抑制GW0742誘導(dǎo)的Angptl4 和 Adrp mRNA表達(dá)。GSK3787對葡萄糖的耐受性沒有影響。
