BAY 87-2243 是強效的選擇性的hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)抑制劑。Phase 1。BAY87-2243抑制HIF-1的報道基因活性和CA9蛋白表達，IC50分別為0.7 nM 和2 nM。在低氧肺癌H460細胞中，BAY 87-2243抑制HIF靶點基因表達，并抑制HIF-1α蛋白質(zhì)積累。在葡萄糖消耗下，BAY 87-2243通過干擾線粒體功能抑制細胞增殖。在H460異種移植小鼠模型中，BAY87-2243(4毫克/千克 口服)降低腫瘤重量，HIF-1α 蛋白質(zhì)，以及HIF-1靶點基因表達水平。BAY 87-2243 是一種有效的選擇性hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)抑制劑。BAY 87-2243 可抑制 mitochondrial complex I 的活性，從而觸發(fā)依賴線粒體的ROS升高，導(dǎo)致細胞壞死和鐵死亡ferroptosis。BAY 87-2243 具有抗腫瘤活性。Phase 1。

Target	Value
HIF-1 (Cell-free assay)

BAY87-2243抑制HIF-1的報道基因活性和CA9蛋白表達，IC50分別為0.7 nM 和2 nM。在低氧肺癌H460細胞中，BAY 87-2243抑制HIF靶點基因表達，并抑制HIF-1α蛋白質(zhì)積累。在葡萄糖消耗下，BAY 87-2243通過干擾線粒體功能抑制細胞增殖。

在H460異種移植小鼠模型中，BAY87-2243(4毫克/千克 口服)降低腫瘤重量，HIF-1α 蛋白質(zhì)，以及HIF-1靶點基因表達水平。

以1-乙氧基-1-三甲硅氧基環(huán)丙烷和化合物（CAS:1227158-84-0）為原料，合成5-(1-((2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-惡二唑的一般步驟如下：在實施例65中，將66 mL（1.15 mmol）冰醋酸、13.9 g干燥粉末狀分子篩（3 ）和139 mL（0.692 mol）1-乙氧基-1-(三甲基甲硅烷基)羥基環(huán)丙烷依次加入到56.0 g（0.115 mol）實施例64的化合物在1.13 L甲醇中的溶液中。室溫下攪拌10分鐘后，加入21.7 g（0.346 mol）固體氰基硼氫化鈉。將混合物在回流條件下加熱1小時。冷卻至室溫后，過濾除去未溶解的物質(zhì)，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物溶解于1 L乙酸乙酯中，用750 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，每次約1小時，隨后用750 mL飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，過濾混合物，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物（53 g）用293 mL乙醇和59 mL水的沸騰混合物重結(jié)晶。結(jié)晶完成后（室溫下約20小時），過濾混合物。用36 mL乙醇/水（5:1）洗滌固體，然后在高真空下干燥。得到26.4 g目標化合物作為第一批產(chǎn)物。將結(jié)晶母液濃縮后，通過制備型HPLC（方法N）以甲酸鹽形式獲得另外20.3 g產(chǎn)物。為釋放堿，將甲酸鹽在1 L乙酸乙酯中的懸浮液依次用200 mL飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，過濾并濃縮。殘余物（13 g）從80 mL乙醇和16 mL水的沸騰混合物中重結(jié)晶。結(jié)晶完成后（室溫下約4小時），過濾并干燥固體，得到另外11.2 g目標化合物（總產(chǎn)率37.6 g，理論產(chǎn)率的62%）。熔點：140℃。1H-NMR（400 MHz, CDCl3, δ/ppm）：8.26（d, 2H），8.13（d, 1H），7.33（d, 2H），6.83（s, 1H），6.33（d, 1H），6.32（s, 1H），5.35（s, 2H），3.47（dd, 4H），2.69（dd, 4H），2.30（s, 3H），1.65-1.60（m, 1H），0.48-0.42（m, 4H）。LC/MS（方法D, ESIpos）：Rt = 1.91 min, m/z = 526 [M + H]+。

參考文獻：

[1] Patent: US2013/196964, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 1599; 1600; 1601; 1602; 1603