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血管生成(Angiogenesis)

腫瘤生長(zhǎng)依賴于血管生成的概念始于20世紀(jì)70年代初，但其重要意主并未受到重視。近十年，由于發(fā)現(xiàn)了血管生成因子對(duì)血管生成的作用，以及血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和侵入轉(zhuǎn)移、特別對(duì)腫瘤早期發(fā)生的重要影響，腫管生成成為近年來腫瘤研究的熱點(diǎn)之一，為腫瘤治療開辟了一個(gè)新的思路。
血管生成（Angiogenesis）是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新的毛細(xì)血管性血管的生長(zhǎng)。腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，一般包括包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生血管結(jié)構(gòu)及功能異常，且血管基質(zhì)不完善，這種微血管容易發(fā)生滲漏，因此腫瘤細(xì)胞不需經(jīng)過復(fù)雜的侵襲過程而直接穿透到血管內(nèi)進(jìn)入血流并在遠(yuǎn)隔部位形成轉(zhuǎn)移。越來越多的研究表明，良性腫瘤血管生成稀少，血管生長(zhǎng)緩慢；而大多數(shù)惡性腫瘤的血管生成密集且生長(zhǎng)迅速。因此，血管生成在腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用，抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移(Carmeliet P, 2005)。
研究表明，新生血管的生長(zhǎng)和成熟是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜和協(xié)調(diào)的過程，血管的形成與發(fā)展取決于血管生成促進(jìn)因子和抑制因子的動(dòng)態(tài)平衡，需要細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用，需要一系列的受體被激活，并由多種促血管生長(zhǎng)因子和血管生成抑制因子調(diào)節(jié)。隨著對(duì)實(shí)體腫瘤的血管生成和功能認(rèn)識(shí)的深人，大量的促血管生長(zhǎng)因子及血管生長(zhǎng)抑制因子的發(fā)現(xiàn)使人們認(rèn)識(shí)到腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng)也具有可調(diào)節(jié)性，由腫瘤細(xì)胞自身分泌的VEGF和血管生成素 (Ang)可誘導(dǎo)腫瘤血管生成。目前已發(fā)現(xiàn) VEGF、bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β、和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等20多種促血管生長(zhǎng)因子。其中 VEGF 及其受體 (VEGFR)是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促腫瘤血管生長(zhǎng)因子，它能促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和存活，增加腫瘤新生血管的通透性，在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用其中VEGF165的促血管生成作用最強(qiáng)，它主要與 VEGFR-2結(jié)合發(fā)揮重要功能。多種調(diào)節(jié)因子能通過直接或間接途徑影響VEGF及其受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,neuroplin-1可作為輔助受體與VEGF165結(jié)合，從而加強(qiáng)VEGF165與VEGFR一2的結(jié)合能力，促進(jìn)腫瘤血管生成。缺氧誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1），上調(diào) VEGF及其受體的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤新生血管的形成。bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β和PDGF等在體外可增加特定腫瘤表達(dá)VEGF，提示這些因子對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)作用部分是通過上調(diào)VEGF表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。bFGF還能影響內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，促進(jìn)血管管腔形成，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶，降解基膜，以利于新生血管生長(zhǎng)(Ferrara N，2005)。在 VEGF之后，人們發(fā)現(xiàn)了第二類促血管生成因子家族，即 Ang 及其受體。到目前為止，人們發(fā)現(xiàn)4種該家族成員，即Ang1-4，Ang-1是由腫瘤細(xì)胞分泌的促血管生長(zhǎng)因子。Ang 受體Tie是內(nèi)皮細(xì)胞特異的酪氨酸激酶受體，主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞表面。Ang1~4特異性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞，具有很強(qiáng)的促血管生成活。Tie-1和Tie-2受體及Tie-2的配體(Angl，Ang2)在胚胎血管形成和血管生成中起重要作用。激活 Tie-2/Ang-1信號(hào)通路能誘導(dǎo)毛細(xì)血管出芽形成分支，募集血管周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，維持血管穩(wěn)定性，同時(shí)活化內(nèi)皮細(xì)胞磷脂酞肌醇激酶(PI3)，使凋亡抑制劑survivin生成增多，對(duì)抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Ang和VEGF家族在血管生成過程中相互補(bǔ)充和協(xié)調(diào)。VEGF在血管生成早期階段發(fā)揮關(guān)鍵作用，而Ang家族是在后期的血管成熟和進(jìn)一步穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用（Ribatti D，2009；Tan A，2010；Le Bourhis X，2010）。
【血管生成的分期及特征】
新形成的毛細(xì)血管由內(nèi)皮細(xì)胞和外皮細(xì)胞組民，這兩種細(xì)胞有形成完整的毛細(xì)血管網(wǎng)的能力。在體內(nèi)，伴隨促分化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，血管生成按內(nèi)皮細(xì)胞激活、增殖、遷徙和管腔形成過程進(jìn)行。
如缺氧等影響腫瘤細(xì)甩的內(nèi)源性或外源性因素促發(fā)細(xì)胞因子的釋放。靜止的內(nèi)皮細(xì)胞受宿主或腫甩釋放的細(xì)胞因子激活（Ⅰ期），特定的細(xì)胞增殖（Ⅱ期），并沿血管生成刺激源的纖維網(wǎng)絡(luò)移動(dòng)，形成排列細(xì)胞索（Ⅲ期），最后血管芽形成管腔樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞退出細(xì)胞周期后進(jìn)入靜止期。通過細(xì)胞間起粘附接觸作用的細(xì)胞內(nèi)小泡的交聯(lián)，最終形成明確的管腔（Ⅳ期）。
細(xì)胞外基質(zhì)的降角是新生血管浸潤(rùn)的重要部分，主要是通過改變蛋白質(zhì)水解酶之間的平衡實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)水解和纖溶作用是外皮細(xì)胞的兩個(gè)功能。外皮細(xì)胞也被認(rèn)為與生長(zhǎng)因子和抑制因子的產(chǎn)生有關(guān)。細(xì)胞粘附受體通過與細(xì)胞外基質(zhì)粘附蛋白如膠原和纖連蛋白的相互作用進(jìn)血管細(xì)胞移動(dòng)。細(xì)胞外基質(zhì)還可作為生長(zhǎng)因子，特別是aFGF、bFGF的存貯池。
由于增殖的毛細(xì)血管基底膜不完整，腫瘤內(nèi)的亂細(xì)血管呈“滲漏”性。同時(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growt factor）通過一系列管腔和管腔表面相互聯(lián)接的胞質(zhì)囊或泡的作用而增加血管通透性。在正常組織中，它可能在調(diào)節(jié)微血管基本通透性方面起作用，而對(duì)腫瘤的微血管，此特性則與惡生參液和腹水產(chǎn)生有關(guān)。

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