介紹
2,5-己酮可可堿屬于黃嘌呤類甲基黃嘌呤衍生物，可抑制磷酸二酯酶、升高細胞內(nèi)cAMP，降低血液黏稠度、改善紅細胞變形能力、擴張微循環(huán)血管，臨床主要用于改善缺血性微循環(huán)障礙相關疾病，如間歇性跛行、缺血性腦血管病、眼底缺血病變、糖尿病周圍微循環(huán)病變，能夠緩解組織缺血引發(fā)的麻木、疼痛、視物模糊等癥狀，同時可輔助改善血管內(nèi)皮炎癥、減輕缺血再灌注損傷，極少單獨用于大血管閉塞重癥，多作為微循環(huán)改善輔助治療藥物使用。
圖一 2,5-己酮可可堿
藥代動力學
臨床前藥代動力學
體外代謝研究顯示，2,5-己酮可可堿主要經(jīng)兩條肝臟通路代謝：UGT1A9/UGT2B7 介導的葡萄糖醛酸化（主導通路，酶親和力低，臨床劑量下不易飽和），以及 CYP1A2 介導的 6 - 甲基羥基化（容量有限，高藥物濃度下代謝占比顯著下降）；腎臟微粒體代謝活性遠低于肝臟。多數(shù)化療藥物不會干擾其代謝，僅長春花堿、柔紅霉素需超臨床濃度才產(chǎn)生抑制，沙利度胺、賽庚啶可通過抑制葡萄糖醛酸化或膽汁轉(zhuǎn)運升高藥物作用濃度。該藥與人血漿白蛋白高度結(jié)合，存在兩個可飽和高親和力結(jié)合位點，總藥物濃度超 500μM 時游離藥物占比突破 1%；高劑量下紅細胞結(jié)合藥物占比超過白蛋白結(jié)合，且不同物種蛋白結(jié)合、血藥分配系數(shù)存在明顯種屬差異。
小鼠、大鼠、兔體內(nèi)試驗證實 Vadimezan 呈非線性劑量依賴性藥代，隨給藥劑量升高，藥物暴露量（AUC）不成比例大幅上升、清除率下降，藥代數(shù)據(jù)可采用米氏方程二室模型擬合；小鼠口服生物利用度達 73%，藥物存在腸肝循環(huán)，延緩整體排泄。不同物種最大耐受劑量（MTD）差異無法單純通過藥代參數(shù)解釋，兔的藥物清除能力、血漿蛋白結(jié)合程度顯著高于嚙齒類；藥物主要以葡萄糖醛酸、羥基代謝產(chǎn)物隨尿液排出，少量原型藥物經(jīng)腎排泄。
人體單藥臨床藥代動力學
人體靜脈輸注單藥給藥時，2,5-己酮可可堿具備三大特征：非線性藥代、高度飽和血漿蛋白結(jié)合、可飽和清除通路。20 分鐘靜脈輸注結(jié)束時達血藥峰濃度（Cmax），低劑量區(qū)間 Cmax 隨劑量線性上升，3700、4900mg/m2 高劑量出現(xiàn)平臺期；劑量從 6 升至 4900mg/m2 時，藥物清除率顯著下降、總藥物 AUC 提升上萬倍，房室模型隨劑量升高由三室逐步簡化為單室。
藥物血漿蛋白結(jié)合率＞99%，1000mg/m2 以上劑量結(jié)合位點飽和，最高劑量下游離藥物占比可達 20%；游離藥物的非線性效應遠強于總藥物：500~4900mg/m2 劑量區(qū)間內(nèi)，游離 Cmax 提升 66 倍、游離 AUC 擴大 200 倍，而總藥物 Cmax 僅提升 5 倍、總 AUC 擴大 20 倍。藥物穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）游離態(tài)遠高于結(jié)合態(tài)，消除半衰期受劑量影響較??；約 70% 給藥劑量以肝臟代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排出，腎功能異常會顯著降低藥物清除，無腎臟損傷患者肌酐清除率與2,5-己酮可可堿清除無相關性。同一患者重復給藥周期總藥物 AUC 無明顯變化，但 Cmax 降低，推測與疾病進展導致白蛋白下降相關。
聯(lián)合化療時的藥代相互作用
2,5-己酮可可堿聯(lián)合紫杉醇和卡鉑（PC）、多西他賽時，細胞毒性化療藥物自身藥代參數(shù)無顯著改變，不影響紫杉醇、卡鉑、多西他賽的暴露與清除。而 Vadimezan 總血漿藥物的 Cmax、AUC 基本不變，但游離藥物濃度大幅升高：聯(lián)用 PC 方案 1200mg/m2 劑量下游離 AUC、Cmax 分別升高 8 倍、6 倍，1800mg/m2 劑量下兩類參數(shù)均升高 9 倍，推測與紫杉醇 / 助溶劑競爭白蛋白結(jié)合位點、置換游離 Vadimezan 有關。
人種間游離藥物暴露存在巨大差異：同等給藥劑量下，日本患者游離藥物 Cmax、AUC 顯著高于西方人群，聯(lián)用 PC 時 1200mg/m2 劑量游離參數(shù)高出 5~10 倍，1800mg/m2 高出 2~3 倍；聯(lián)用多西他賽時日本患者游離 AUC 可達西方人群 30 倍，總藥物 AUC 也高出 2.5 倍，推測與紫杉醇給藥劑量、人群藥物基因組差異、蛋白結(jié)合特性相關。與多西他賽聯(lián)用的特殊點在于，聯(lián)用后 Vadimezan 游離藥物濃度反而明顯降低，與紫杉醇聯(lián)合的置換效應完全相反[1]。
圖二 與紫杉醇和卡鉑聯(lián)合給藥時的藥代動力學比較
參考文獻
[1]B M J ,Michelle H .Pharmacokinetic evaluation of vadimezan (ASA404, 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid, DMXAA).[J].Expert opinion on drug metabolism & toxicology,2011,7(10):1315-26.DOI:10.1517/17425255.2011.614389.