L-天門(mén)冬氨酸二乙酯鹽酸鹽是一種手性氨基酸鹽，常溫常壓下為白色至類(lèi)白色固體粉末，具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性和一定的水溶解性。L-天門(mén)冬氨酸二乙酯鹽酸鹽可由L-天門(mén)冬氨酸二乙酯和鹽酸通過(guò)酸堿中和反應(yīng)制備得到，該物質(zhì)主要用作有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥分子基礎(chǔ)化學(xué)原料，有研究報(bào)道它可用于申嗪霉素類(lèi)殺菌劑的制備。

環(huán)化反應(yīng)

圖1 L-天門(mén)冬氨酸二乙酯鹽酸鹽的環(huán)化反應(yīng)

將2-氨基二苯甲酮（1200 mg, 6.1 mmol, 1.0當(dāng)量）和L-天門(mén)冬氨酸二乙酯鹽酸鹽（2060 mg, 9.1 mmol, 1.5當(dāng)量）加入一個(gè)配有聚四氟乙烯涂層的攪拌磁子的100 mL圓底燒瓶中，該燒瓶經(jīng)烘箱干燥并配備回流冷凝管和橡膠隔膜，通過(guò)抽真空-充氮?dú)庋h(huán)三次置換體系內(nèi)空氣，隨后向燒瓶中加入40.0 mL吡啶作為溶劑，將反應(yīng)混合物在120 °C下以300 rpm的轉(zhuǎn)速攪拌反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，將殘余物傾入50 mL冰水中，用二氯甲烷萃取三次（每次75 mL），合并有機(jī)相并用50 mL 0.1 M鹽酸洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，所得粗殘余物通過(guò)柱層析純化，洗脫劑采用正己烷中0%至50%梯度的乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物。[1]

縮合反應(yīng)

圖2 L-天門(mén)冬氨酸二乙酯鹽酸鹽的縮合反應(yīng)

在15 °C下，向(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸（800 mg, 1.94 mmol）和L-天門(mén)冬氨酸二乙酯鹽酸鹽（452 mg, 2.00 mmol）的二氯甲烷（12 mL）溶液中加入HATU（758 mg, 1.99 mmol）和DIPEA（1.50 mL，約8 mmol），將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)后，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋?zhuān)⒁来斡?.1 N鹽酸水溶液（兩次，每次50 mL）、5%碳酸氫鈉水溶液（50 mL）和飽和氯化鈉水溶液（50 mL）洗滌，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，所得殘余物通過(guò)快速柱層析純化（硅膠，洗脫劑為20%至30%乙酸乙酯/正己烷梯度洗脫），得到目標(biāo)產(chǎn)物。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] McGrath, Andrew ; et al, Modulating the Potency of BRD4 PROTACs at the Systems Level with Amine-Acid Coupling Reactions, Journal of Medicinal Chemistry (2025), 68(1), 405-420.

[2] Chen, Zhewei; et al, A Charge-Driven Strategy for Covalent Modification and Modulation of Biomolecular Condensates, Journal of the American Chemical Society (2025), 147(32), 28558-28563.