波生坦是由瑞士Actelion公司研發(fā)的治療肺動脈高血壓藥。本品為非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。能逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮素-1的收縮血管 和促進細胞增殖，以及促血管纖維化等作用，還可通過調(diào)控其他一些生長 因子，影響血管壁平滑肌細胞膜的離子通道，發(fā)揮其作用。口服本品被認 為是治療肺動脈高壓的一線手段，適用于治療Ⅲ期和Ⅳ期原發(fā)性肺動脈 高壓或硬皮病引起的肺動脈高壓。波生坦為非肽類非選擇性內(nèi)皮素受體阻斷劑，高取代嘧啶衍生物或內(nèi)皮素1 (ET-1)受體的競爭性阻斷劑，與血管中的內(nèi)皮素受體A(ETA)及腦、上皮和平滑肌細胞中的內(nèi)皮素受體B(ETB)結(jié)合。對于DOCA鹽性高血壓大鼠，長期給予波生坦，可緩解血壓升高，抑制心肌肥大、血管周圍和心內(nèi)膜下纖維化以及腎、冠狀及腸系膜動脈肥大。對 于心肌梗死后患慢性心衰大鼠，急性給予本品后可使平均動脈壓顯著且持久地下降，同時不出現(xiàn)心率增加，若與ACE抑制劑西拉普利聯(lián)用，這種效果得以加強。一項類似研究顯示，長期使用本品能抑制心肌重構(gòu)，降低死亡率，其藥效與ACE抑制劑相當(dāng);本品的治療亦可增加心指數(shù)，降低心率，減少左心室纖維化及肥大。對由主動脈-腔靜脈瘺所致充血性心衰大鼠的研究表明，本品可以顯著提高腎血流量。對冠脈微栓塞所致心衰狗，急性或慢性給予本品，均可降低肺動脈壓，防止左心室功能不全，減少左心室重構(gòu)。本品對肺動脈高壓的療效源自于其對肺的血管舒張、抗纖維化和抗炎等綜合效應(yīng)。對由慢性缺氧所致肺動脈高血壓大鼠模型，無論預(yù)防性或治療性給予該藥，均能減少右心室肥大，阻止肺動脈重構(gòu)，且顯著減緩肺動脈高壓的進展。致纖維化和致炎作用，在肺動脈高血壓(PAH)患者的血漿和肺組織中濃度較高。ET-1在肺循環(huán)中的阻斷作用可使肺血管抗性降低以及減弱慢性高血壓對血管的重塑作用。用于治療休息或輕微運動時(功能狀態(tài)評分為Ⅲ級或Ⅳ級)出現(xiàn)呼吸困難癥狀的肺動脈高血壓(PAH)患者以及改善運動耐力及相關(guān)癥狀。在本品治療病人中發(fā)生率低于1%的不良事件為：堿性磷酸酶增加、過敏性休克、厭食、腹水、哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、血尿素增加、支氣管痙攣、心跳停止、中樞神經(jīng)系統(tǒng)阻抑、腦血管病、胸痛(非心臟)、凝血時間延長、凝血時間縮短、結(jié)膜炎、膀胱炎、脫水、皮炎、注意力失調(diào)、皮膚干燥、十二指腸潰瘍、排尿困難、瘀斑、濕疹等。內(nèi)皮素受體阻斷劑

將2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯和吡啶-2-羧酰脒鹽酸鹽，加入到金屬鈉的無水甲醇溶液中，室溫攪拌，經(jīng)處理得到5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)-吡啶-4,6-二醇。該二醇和N,N-二異丙基-N-乙基胺及五氯化磷一起回流，產(chǎn)物用乙酸乙醇提取，經(jīng)處理得到4,6-二氯-5-(2- 甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶。該化 合物溶于二甲亞砜，加入對叔丁基苯磺酰胺，反應(yīng)后處理得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(２-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶-4-基]苯磺酰胺。將苯磺酰胺和鈉及乙二醇在110 ℃ 共熱，經(jīng)用乙酸乙酯提取、洗滌、干燥、減壓濃縮得到波生坦。