Darifenacin HBr (UK-88525)是一種選擇性的M3 muscarinic（M3蕈毒堿）受體拮抗劑，pKi為8.9。

Target	Value
M3 mAChR	8.9(pKi)

Darifenacin使興奮劑曲線非平行向右位移，并顯著抑制(+)-順式-二氧戊環(huán)在離體的大鼠膀胱中產(chǎn)生濃度依賴性收縮的最大響應(yīng)。 Darifenacin使MDCK細(xì)胞中R123 (P-糖蛋白探針)累積產(chǎn)生濃度依賴性增加。Darifenacin以明顯的濃度依賴響應(yīng)方式刺激P-gp細(xì)胞膜中ATPase活性，估計(jì)的ED50值為1.6?μM。Darifenacin (100 nM)在基底側(cè)到頂端方向表現(xiàn)出顯著更大的滲透性，導(dǎo)致大約2.6的BBMEC單層分子流出率。

Darifenacin劑量依賴性抑制體積誘導(dǎo)的膀胱收縮(VIBC _AMP )的振幅，283.3 nmol/kg劑量下產(chǎn)生35%的抑制，最大抑制約為50–55%。 在雌性Sprague-Dawley 大鼠體內(nèi)，Darifenacin (0.1 mg/kg i.v.)降低膀胱傳入神經(jīng)Aδ 和C纖維活性，C纖維上傳入峰值的減少可能比Aδ纖維上的減少更加顯著。在膀胱過度活動(dòng)癥患者(OAB)中，Darifenacin (7.5 mg和15 mg，每天)降低每周尿失禁發(fā)作次數(shù)，使其分別降低為基線的67.7%和72.8%，而安慰劑僅降低到55.9%。膀胱過度活躍(OAB)患者體內(nèi)，Darifenacin (7.5 mg 和15 mg，每天)改善排尿頻率，膀胱容量，尿急頻率和嚴(yán)重性，以及尿失禁發(fā)生的次數(shù)，作用顯著優(yōu)于安慰劑。治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動(dòng)癥（OAB）患者。

以達(dá)非那新氧化雜質(zhì)為原料合成(S)-2-(1-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)吡咯烷-3-基)-2,2-二苯乙酰胺氫溴酸鹽的一般步驟（例22; SyZ-n-1-.S-二氫苯并呋喃-S-甲基-S-吡咯烷基-2,2-二苯基乙酰胺fPRF.HBf的合成）: 將10% Pd/C（0.8g）加入到(S)-2-{1-[2-(苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2,2-二苯基乙酰胺（8g）的乙酸（160mL）溶液中。在45-50℃及大氣壓下氫化反應(yīng)混合物約6-7小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，并將濾液在真空下濃縮，得到油狀殘余物。向殘余物中加入正丁醇（40mL），攪拌至完全溶解。隨后，加入48%氫溴酸（3.5g），并通過蒸餾除去正丁醇/水的混合物，直至水含量降至1%以下。達(dá)利那新.HBr在此過程中結(jié)晶析出，反應(yīng)混合物在15-20℃下靜置2小時(shí)后過濾，并用正丁醇（3×5mL）洗滌結(jié)晶。最后，將產(chǎn)物在55-60℃下真空干燥，得到8.1g氫溴酸達(dá)利那新，收率為85%。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2007/76157, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 49