AOC - Antibody-Oligonucleotide Conjugate通過(guò)將特異性抗體與寡核苷酸分子結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“雙劍合璧”——抗體負(fù)責(zé)靶向定位細(xì)胞外受體，寡核苷酸則調(diào)控基因表達(dá)或沉默致病蛋白。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）或GalNAc遞送系統(tǒng)主要靶向肝臟組織，而抗體可以通過(guò)靶向TfR1等受體將藥物遞送至肌肉、心肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）等肝外組織。目前，已有多款A(yù)OC藥物進(jìn)入臨床研究階段（表一）。
表一：AOC藥物研發(fā)進(jìn)展
AOC靶向肝外組織最新進(jìn)展
肌肉：Avidity的AOC1001是全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床的AOC藥物，首次通過(guò)靶向TfR1的全長(zhǎng)單克隆抗體實(shí)現(xiàn)了RNAi靶向肌肉遞送。Dyne選擇靶向TfR1的Fab（抗原結(jié)合片段）遞送ASO到肌肉，其各項(xiàng)AOC藥物均處于臨床I/II期。近日，Avidity公布了AOC1044治療44號(hào)外顯子突變DMD患者的I/II期臨床EXPLORE44頂線數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：接受AOC1044治療后，抗肌萎縮蛋白生成水平提高到正常水平的25%?；陲@著療效，Avidity計(jì)劃今年年底向FDA提交加速批準(zhǔn)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)明年上市。
CNS：Denali利用其寡核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體（OTV）平臺(tái)開發(fā)出的OTV-AOC可將小鼠皮層和脊髓中的mRNA表達(dá)削減50%，在腦中的濃度可以達(dá)到ASO分子的10倍以上。Eli Lilly披露了利用抗體將寡核苷酸遞送至CNS的專利（WO2025042709A1），專利數(shù)據(jù)顯示：利用靶向TfR1的抗體可以將siRNA遞送至CNS并實(shí)現(xiàn)超過(guò)50%的靶基因敲低。
心?。?/strong>BMS針對(duì)心血管靶點(diǎn)與Avidity合作開發(fā)AOC藥物，通過(guò)靶向TfR1受體將RNAi遞送至心肌組織，其中靶向PLN和PRKAG2的AOC藥物正處于臨床前研究階段。
B cell：Tallac的TAC-001與CD22結(jié)合將T-CpG遞送給B細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致TAC-001的內(nèi)化以及B細(xì)胞激活，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)。臨床前數(shù)據(jù)顯示其對(duì)耐藥腫瘤模型具有強(qiáng)效抗腫瘤活性。針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的I/II期研究已經(jīng)完成了首例給藥。
成都先導(dǎo)提供多種類型的遞送配體與寡核酸偶聯(lián)合成服務(wù)
成都先導(dǎo)在核酸合成領(lǐng)域深耕多年，積累了豐富的針對(duì)不同類型分子與核酸化學(xué)偶聯(lián)的合成經(jīng)驗(yàn)（圖一為AOC案例），為客戶提供各類藥效荷載分子與配體分子的偶聯(lián)服務(wù)。偶聯(lián)平臺(tái)支持核酸藥、ADC、核藥、肽類藥物開發(fā)。
圖一：AOC合成、純化和表征案例
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