在全世界范圍內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）疾病的發(fā)病率不斷上升，但CNS藥物開發(fā)仍然極具挑戰(zhàn)性，開發(fā)成本高、研發(fā)周期長(zhǎng)、失敗率高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到生理屏障的高度保護(hù)，特別是血腦屏障和血腦脊液屏障（Blood-CSF barrier），限制了絕大多數(shù)藥物的進(jìn)入。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域，寡核苷酸藥物的研發(fā)越來越受重視。迄今為止，在已上市的20款寡核苷酸藥物中，有10款A(yù)SO藥物用于治療CNS疾病，另有多個(gè)藥物處于Ⅱ期及以上臨床研究階段。但是，寡核苷酸藥物分子量大，系統(tǒng)給藥很難透過血腦屏障，因此需要采用特殊的遞送方式進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。系統(tǒng)性給藥、鼻腔吸入給藥、側(cè)腦室給藥（Intracerebroventricular injection）和鞘內(nèi)注射給藥（Intrathecal injection）等是常見可行的中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥方法，其中鞘內(nèi)注射和側(cè)腦室給藥是目前臨床上的主流給藥方式，它們成功突破了血腦屏障限制——通過腦脊液循環(huán)直達(dá)病理區(qū)域，其空間特異性遞送效率較傳統(tǒng)方式提升3-5倍，目前已被FDA認(rèn)證為神經(jīng)退行性疾病臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案。[1-2]
側(cè)腦室給藥
側(cè)腦室給藥操作相對(duì)簡(jiǎn)單，尤其在大動(dòng)物中更為方便，藥物通過腦脊液循環(huán)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)直達(dá)，直接作用于腦室和周圍組織。
側(cè)腦室給藥siRNA對(duì)小鼠海馬和皮層的Sod1 mRNA表達(dá)的影響
C57BL/6J小鼠異氟烷麻醉后，利用腦立體定位儀直接將siRNA注入腦室內(nèi)，給藥后7天，分離小鼠海馬和皮層，結(jié)果證實(shí)siRNA組小鼠海馬和皮層組織中Sod1 mRNA的抑制率分別高達(dá)70%、65%（圖1）。
圖1：siRNA側(cè)腦室給藥對(duì)小鼠海馬(左)和皮層(右)中Sod1 mRNA相對(duì)表達(dá)水平的影響(Mean±SEM，n=6或10)
鞘內(nèi)給藥
鞘內(nèi)注射直接將藥物注入脊髓蛛網(wǎng)膜下腔，藥物可以隨腦脊液流動(dòng)彌散至整個(gè)腦室系統(tǒng)，并通過軟腦膜進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。與腦室給藥相比，鞘內(nèi)注射給藥方式更適合臨床實(shí)際使用，且鞘內(nèi)注射不直接接觸大腦皮層，極大地減少了對(duì)腦組織或神經(jīng)的機(jī)械性損傷。CNS疾病為慢性病、治療周期長(zhǎng)，鞘內(nèi)注射可反復(fù)多次給藥。
IVIS成像檢測(cè)siRNA鞘內(nèi)注射后在小鼠脊髓和腦組織中的分布
C57BL/6J小鼠經(jīng)異氟烷麻醉后，鞘內(nèi)注射siRNA-cy7，小動(dòng)物活體成像觀察到給藥后0-8 h內(nèi)，小鼠脊髓和腦部均可檢測(cè)到熒光，證實(shí)siRNA-cy7鞘內(nèi)給藥成功進(jìn)入動(dòng)物的脊髓和腦。
小鼠鞘內(nèi)注射siRNA后脊髓和腦組織中Sod1 mRNA表達(dá)的影響
C57BL/6J小鼠異氟烷麻醉后，鞘內(nèi)注射siRNA后7天，分離小鼠脊髓和腦組織。siRNA給藥組小鼠脊髓和腦組織中Sod1 mRNA的表達(dá)水平顯著降低，其中脊髓部分的Sod1 mRNA表達(dá)水平抑制約80%，海馬、皮層組織的Sod1 mRNA表達(dá)水平下調(diào)約70%（圖2）。
圖2：小鼠鞘內(nèi)給藥后脊髓和腦組織中Sod1 mRNA的相對(duì)表達(dá)水平 (Mean±SEM，n=3或9)
成都先導(dǎo)一體化成藥性評(píng)價(jià)平臺(tái)
成都先導(dǎo)已經(jīng)建立了從靶點(diǎn)驗(yàn)證到臨床開發(fā)的一體化成藥性評(píng)價(jià)平臺(tái)體系，可以提供包括體外生物學(xué)、in vitro ADME、DMPK、體內(nèi)藥理藥效、non-GLP毒理、CMC開發(fā)等技術(shù)服務(wù)。該技術(shù)平臺(tái)已廣泛應(yīng)用于客戶和內(nèi)部管線新藥項(xiàng)目研發(fā)過程中，可利用團(tuán)隊(duì)的新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)更好地服務(wù)于客戶的成藥性評(píng)價(jià)需求，目前已廣泛地開展并成功交付了國(guó)內(nèi)外多個(gè)客戶服務(wù)項(xiàng)目。欲了解更多信息，歡迎咨詢成都先導(dǎo)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Evers MM, Toonen LJ, van Roon-Mom WM. Antisense oligonucleotides in therapy for neurodegenerative disorders. Adv Drug Deliv Rev. 2015 Jun 29;87:90-103. doi: 10.1016/j.addr.2015.03.008. Epub 2015 Mar 20. PMID: 25797014.
[2] Nance E, Pun SH, Saigal R, Sellers DL. Drug delivery to the central nervous system. Nat Rev Mater. 2022 Apr;7(4):314-331. doi: 10.1038/s41578-021-00394-w. Epub 2021 Dec 3. PMID: 38464996; PMCID: PMC10923597.
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