登革熱(Dengue Fever)

登革熱是目前全球傳播最廣的蚊媒病毒病，由登革病毒(DENV-1至DENV-4)引起，主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬傳播。全球每年估計發(fā)生約3.9億次登革病毒感染，僅2024年1至4月，全球就已報告逾760萬例病例，包括16,000例重癥和3,000余例死亡。

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臨床上，登革熱可從自限性發(fā)熱進展為危及生命的登革出血熱(DHF)和登革休克綜合征(DSS)。其中最核心的病理機制是抗體依賴增強感染(Antibody-Dependent Enhancement, ADE)：初次感染某一血清型后產(chǎn)生的抗體，在二次感染另一血清型時，可在亞中和濃度下通過FcγR介導(dǎo)促進病毒進入巨噬細胞和單核細胞，反而使病毒載量升高、病情加重。2024年，來自Fred Hutchinson癌癥研究中心的CRISPR功能基因組學(xué)篩選進一步鑒定出TBC1D24和SV2B兩個基因參與ADE過程。

在疫苗研究領(lǐng)域，WHO于2024年5月對四價減毒活疫苗TAK-003(Qdenga)完成預(yù)認證，該疫苗以減毒DENV-2為骨架，規(guī)避了前代疫苗Dengvaxia對血清陰性者誘發(fā)ADE的風(fēng)險?；?strong>mRNA平臺的登革熱疫苗候選也處于積極研發(fā)中，有望提供更為安全、可快速迭代的免疫方案。

抗病毒藥物方面，靶向非結(jié)構(gòu)蛋白NS3–NS4B相互作用的小分子化合物 mosnodenvir(JNJ-1802)已進入II期臨床試驗，是目前最接近臨床應(yīng)用的抗登革藥物。

登革熱相關(guān)產(chǎn)品

瘧疾(Malaria)

瘧疾是迄今死亡人數(shù)最多的蟲媒病，由瘧原蟲(主要是惡性瘧原蟲 Plasmodium falciparum)引起，經(jīng)按蚊傳播。據(jù)WHO統(tǒng)計，2024年全球估計有2.82億瘧疾病例和61萬例死亡，分布于80個國家；其中非洲區(qū)域承擔(dān)了95%的病例和95%的死亡，5歲以下兒童約占非洲死亡人數(shù)的75%。

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當(dāng)前最嚴峻的挑戰(zhàn)是C??H??O?耐藥性的快速蔓延。C??H??O?部分耐藥(ART-R)的主要分子機制是P. falciparum kelch13基因螺旋槳結(jié)構(gòu)域的點突變，攜帶該突變的蟲株在C??H??O?作用下表現(xiàn)出環(huán)狀體期存活延長、寄生蟲清除半衰期延長等耐藥表型。值得警惕的是，非洲近期ART-R的增長模式與東南亞10至15年前的早期擴散軌跡高度吻合。具體而言，kelch13耐藥突變已在厄立特里亞、盧旺達、烏干達和坦桑尼亞得到證實，并在埃塞俄比亞、蘇丹、納米比亞和贊比亞被疑似發(fā)現(xiàn)；與此同時，哌喹耐藥在南美部分國家出現(xiàn)，導(dǎo)致雙氫C??H??O?-哌喹聯(lián)合方案療效下降。C??H??O?曾在氯喹與磺胺多辛-C?H?N嘧啶相繼失效后成為抗瘧"最后防線"，如今耐藥性的持續(xù)擴展令全球根除目標(biāo)面臨嚴峻威脅。

瘧疾相關(guān)產(chǎn)品

基孔肯雅熱(Chikungunya Fever)

基孔肯雅病毒(CHIKV)屬于披膜病毒科甲病毒屬，同樣經(jīng)埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播，1952年首次在坦桑尼亞分離鑒定。CHIKV流行于非洲、亞洲、美洲和歐洲等110個國家和地區(qū)，典型臨床表現(xiàn)為高熱、嚴重多關(guān)節(jié)炎和皮疹；值得注意的是，高達60%的患者會出現(xiàn)持續(xù)數(shù)月乃至數(shù)年的慢性致殘性關(guān)節(jié)疼痛，神經(jīng)系統(tǒng)受累是最嚴重的表現(xiàn)之一。

2024—2025年期間，CHIKV經(jīng)歷了的大規(guī)模暴發(fā)，暴發(fā)規(guī)模激發(fā)了學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界的緊迫響應(yīng)，包括評估疫苗對新興變異株的持久保護能力、篩選抗病毒活性化合物，以及開發(fā)可區(qū)分基孔肯雅熱與共循環(huán)的登革熱、寨卡病毒的新診斷方法。2025年5月ScienceDaily報道了一項新發(fā)現(xiàn)：研究者通過研究CHIKV，揭示了病毒感染后免疫應(yīng)答如何可能觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，為理解慢性關(guān)節(jié)炎的持續(xù)性提供了新的分子線索。目前，全球已有兩款CHIKV疫苗(包括美國 FDA 于 2023 年批準(zhǔn)的 IXCHIQ)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，但尚未大規(guī)模普及。

基孔肯雅熱相關(guān)產(chǎn)品

西尼羅河病毒病(West Nile Virus Disease)

西尼羅河病毒(WNV)同屬黃病毒科，1937年首次從烏干達分離，主要在鳥類與庫蚊之間循環(huán)，人類為偶然宿主。大多數(shù)感染者無癥狀，約1%可發(fā)展為神經(jīng)侵襲性疾病(腦炎、腦膜炎)，病死率高。

2024年，WNV的傳播創(chuàng)下近年最高紀錄，受影響地區(qū)達212個(涵蓋19個國家)；同期，以色列暴發(fā)了二十余年來最大規(guī)模疫情，逾930例報告病例、73例死亡。

近期一項重要機制研究發(fā)現(xiàn)，在WNV腦炎患者中，約40%攜帶針對I型干擾素的自身抗體，這一比例遠超普通人群，提示先天免疫缺陷可能是WNV神經(jīng)侵襲的重要易感因素。

治療靶點方面，圣保羅大學(xué)團隊的綜述總結(jié)了針對WNV結(jié)構(gòu)蛋白與非結(jié)構(gòu)蛋白的 療法進展，包括肽類抑制劑、單克隆抗體和破壞蛋白-蛋白相互作用的小分子——這些策略與抗登革熱藥物研發(fā)的思路高度相通。

西尼羅河病毒相關(guān)產(chǎn)品

蜱傳疾?。喝R姆病與蜱傳腦炎

蜱是繼蚊子之后第二重要的節(jié)肢動物媒介，在美洲和歐亞大陸傳播細菌、病毒和原蟲類病原體。在美國，蜱傳病占全部蟲媒病的 95% 以上，主要包括：由伯氏疏螺旋體引起的萊姆病、斑點熱立克次體病(落基山斑疹熱)、無形體病和埃里克體病等。

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萊姆病

萊姆病是北半球溫帶地區(qū)最常見的蜱傳病，由伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi sensu lato)引起，通過硬蜱叮咬傳播。蜱必須附著人體超過24小時才能有效傳播病原體，因此及時發(fā)現(xiàn)并移除蜱是預(yù)防感染的關(guān)鍵窗口。每年僅美國就估計有約47.6萬例萊姆病診治病例，隨著氣候變暖和鹿群擴張，蜱的分布范圍持續(xù)向北延伸，萊姆病的流行區(qū)域也在同步擴大。

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B. burgdorferi能夠在截然不同的宿主環(huán)境(蜱中腸vs哺乳動物組織)之間靈活切換表面蛋白，是其成功建立持續(xù)感染的核心能力。在蜱體內(nèi)，螺旋菌主要表達OspA蛋白；進入哺乳動物宿主后，OspC高表達——OspC具有抗吞噬功能，保護螺旋菌免于巨噬細胞清除，是建立初期感染的關(guān)鍵。隨著宿主適應(yīng)性免疫激活，OspC表達下調(diào)，轉(zhuǎn)而啟動VlsE的大量合成。VlsE 通過持續(xù)的序列重組變異，產(chǎn)生大量抗原性不同的變異體，使宿主已產(chǎn)生的抗體無法識別新版本蛋白，從而允許螺旋菌在宿主體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月乃至數(shù)年。

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在先天免疫逃逸層面，B. burgdorferi 利用 CRASP(complement regulator-acquiring surface proteins)蛋白家族結(jié)合宿主補體調(diào)節(jié)因子H(Factor H)，加速補體激活旁路的C3轉(zhuǎn)化酶衰變，有效抑制補體介導(dǎo)的殺滅；同時，螺旋菌通過禁用生發(fā)中心反應(yīng)來干擾B細胞的長期免疫記憶形成，使宿主難以建立持久保護性抗體。

蜱傳腦炎(TBE)

蜱傳腦炎(TBE)方面，現(xiàn)有有效疫苗(如TICOVAC)。隨著氣候變暖，蜱的地理分布向更高緯度和海拔擴張，歐洲多國TBE風(fēng)險區(qū)持續(xù)擴大。發(fā)表于Nature的里程碑研究揭示了TBEV侵入宿主細胞的關(guān)鍵受體。來自阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院、卡羅林斯卡研究所和美國陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所的團隊，通過全基因組CRISPR–Cas9篩選，鑒定出低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白8(LRP8，又名ApoER2)是TBEV的功能性入胞受體。LRP8在腦組織神經(jīng)元中高度表達，TBEV 包膜糖蛋白 E 與 LRP8 配體結(jié)合域直接結(jié)合，介導(dǎo)病毒附著和內(nèi)化。研究團隊進一步開發(fā)了基于 LRP8 胞外域的可溶性"誘餌受體"策略——靜脈注射可溶性 LRP8 蛋白后，絕大多數(shù)小鼠在接受致死劑量 TBEV 攻擊后未出現(xiàn)臨床癥狀，而未處理對照組則迅速進展為重癥。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了 TBEV 的神經(jīng)嗜性機制，也為開發(fā)無現(xiàn)有 抗病毒藥物的 TBE 提供了全新靶向治療策略。

蜱傳腦炎相關(guān)產(chǎn)品