摘要
? ? ? ? ? ? ? ??
人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2/ErbB2）是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族關(guān)鍵跨膜糖蛋白，無(wú)天然特異性配體，依靠同源/異源二聚化激活下游信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化與存活。HER2基因擴(kuò)增、蛋白過(guò)表達(dá)或激酶區(qū)突變是乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素，與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后高度相關(guān)。本文系統(tǒng)梳理HER2分子結(jié)構(gòu)、二聚化調(diào)控模式、腫瘤特異性信號(hào)通路特征，總結(jié)當(dāng)前主流HER2靶向藥物作用機(jī)制，分析臨床治療現(xiàn)存耐藥難題，并展望靶點(diǎn)新藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化研究方向。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
一、HER2分子結(jié)構(gòu)特征
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
HER2由ERBB2基因編碼，完整蛋白分為胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)、胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域三部分，是Ⅰ型跨膜受體蛋白。胞外區(qū)包含4個(gè)獨(dú)立亞結(jié)構(gòu)域，核心功能為介導(dǎo)受體二聚化；區(qū)別于HER1/HER3/HER4，HER2胞外區(qū)天然維持開(kāi)放構(gòu)象，無(wú)需配體結(jié)合即可具備二聚潛能?？缒な杷菪?fù)責(zé)錨定細(xì)胞膜，保障受體定位穩(wěn)定。胞內(nèi)段為功能核心，富含酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，二聚化后激酶區(qū)自磷酸化，啟動(dòng)下游級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)。 HER2無(wú)法單獨(dú)結(jié)合可溶性配體，必須與EGFR家族其他成員形成二聚體才能激活信號(hào)，其中異源二聚體的致癌信號(hào)強(qiáng)度顯著高于同源二聚體。HER2/HER3是活性最強(qiáng)的組合，HER3自身無(wú)功能性激酶結(jié)構(gòu)域，但大量磷酸化位點(diǎn)可強(qiáng)效招募下游信號(hào)分子；HER2/HER1二聚體可放大增殖信號(hào)；HER2/HER4二聚體信號(hào)活性偏弱，主要參與正常乳腺組織發(fā)育調(diào)控，腫瘤發(fā)生中作用有限。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
二、HER2介導(dǎo)的信號(hào)通路及腫瘤特異性調(diào)控
? ? ? ? ? ? ? ? ??
HER2二聚化激活后主要啟動(dòng)PI3K/AKT、MAPK兩大核心通路，不同腫瘤中HER2二聚搭檔、突變類型存在顯著異質(zhì)性，決定腫瘤惡性表型差異。 在乳腺癌中，約20%~30%患者存在HER2過(guò)表達(dá)，以HER2/HER3二聚體為主，持續(xù)激活A(yù)KT通路，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、加速增殖，提升侵襲轉(zhuǎn)移能力，是經(jīng)典HER2陽(yáng)性腫瘤模型。胃癌HER2表達(dá)異質(zhì)性極強(qiáng)，既可結(jié)合HER3也可與EGFR形成二聚體，雙重通路激活進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤侵襲潛能，且原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶HER2表達(dá)常存在差異，增加檢測(cè)與治療難度。 非小細(xì)胞肺癌以HER2外顯子20插入突變?yōu)樘卣?，突變型HER2無(wú)需配體即可自發(fā)形成同源二聚體，持續(xù)激活激酶信號(hào)，驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展；結(jié)直腸癌中HER2與EGFR二聚化會(huì)削弱西妥昔單抗等抗EGFR藥物療效，產(chǎn)生天然靶向耐藥；卵巢癌、前列腺癌也存在一定比例HER2擴(kuò)增，依靠HER2/HER3通路促進(jìn)病灶進(jìn)展。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
三、HER2異常在惡性腫瘤中的生物學(xué)意義
? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
HER2正常生理功能局限于乳腺發(fā)育、上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控，當(dāng)ERBB2基因擴(kuò)增引發(fā)蛋白過(guò)表達(dá)，或激酶區(qū)出現(xiàn)功能獲得性突變時(shí)，HER2由原癌基因轉(zhuǎn)化為致癌驅(qū)動(dòng)因子。臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤普遍具備增殖快、易復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、化療敏感性差等特征，是獨(dú)立不良預(yù)后標(biāo)志物。 基于HER2分子特征開(kāi)發(fā)的檢測(cè)試劑是腫瘤分型關(guān)鍵工具，通過(guò)ELISA試劑盒、特異性抗體可定量檢測(cè)組織、體液中HER2蛋白表達(dá)水平，輔助臨床判斷HER2分型，指導(dǎo)靶向藥物選擇。重組HER2蛋白、中和抗體等原料也廣泛應(yīng)用于藥物篩選、耐藥機(jī)制體外模型構(gòu)建，支撐HER2靶向新藥研發(fā)。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
四、HER2靶向治療策略及藥物機(jī)制
? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
歷經(jīng)數(shù)十年研發(fā)，HER2靶向藥物已形成完整體系，顯著改善HER2陽(yáng)性腫瘤患者生存期，主要分為四大類：
? ? ? ? ? ? ? ? ??
（1）單克隆抗體
? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
曲妥珠單抗為首款HER2靶向單抗，結(jié)合胞外結(jié)構(gòu)域阻斷二聚化，同時(shí)誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性清除腫瘤細(xì)胞；帕妥珠單抗作用于HER2二聚化區(qū)域，與曲妥珠單抗聯(lián)用可雙重抑制受體激活；馬吉妥昔單抗經(jīng)Fc段優(yōu)化，提升免疫殺傷效應(yīng)，用于晚期后線治療。
? ? ? ? ? ? ? ??
（2）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
拉帕替尼、奈拉替尼可逆/不可逆結(jié)合胞內(nèi)激酶區(qū)，阻斷下游PI3K、MAPK信號(hào)，多用于聯(lián)合治療或腦轉(zhuǎn)移維持治療。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
（3）抗體偶聯(lián)藥物（ADC）
? ? ? ? ? ?
T-DM1、T-DXd實(shí)現(xiàn)靶向遞送細(xì)胞毒性藥物，對(duì)低表達(dá)HER2病灶仍具備抗腫瘤活性，突破傳統(tǒng)單抗治療局限。 當(dāng)前臨床核心瓶頸為治療耐藥，機(jī)制包括HER2截短突變、旁路通路代償激活、腫瘤微環(huán)境免疫抑制等，亟需新型藥物與聯(lián)合方案突破治療局限。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
五、研究展望
? ? ? ? ? ? ? ? ?
現(xiàn)有HER2靶向藥物仍存在耐藥、腫瘤異質(zhì)性、給藥副作用等問(wèn)題，未來(lái)研究方向集中于三方面：一是新型小分子抑制劑、雙特異性抗體、新一代ADC藥物研發(fā)，拓寬HER2低表達(dá)、突變型腫瘤治療窗口；二是基于AI大數(shù)據(jù)挖掘HER2通路上下游調(diào)控靶點(diǎn)，探索聯(lián)合靶向、免疫聯(lián)合方案；三是優(yōu)化檢測(cè)試劑與體外細(xì)胞模型，完善HER2定量檢測(cè)、中和抗體藥效評(píng)價(jià)體系，縮短新藥臨床前研發(fā)周期。 同時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化HER2蛋白、分型檢測(cè)試劑盒、中和抗體等科研試劑的產(chǎn)業(yè)化，能夠?yàn)槟退帣C(jī)制解析、靶點(diǎn)藥物篩選提供穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)工具，推動(dòng)HER2精準(zhǔn)腫瘤學(xué)從基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化落地。 ?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
結(jié)語(yǔ)
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
HER2作為成熟的腫瘤驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)，其分子結(jié)構(gòu)、二聚化模式與下游信號(hào)通路已形成清晰理論體系，靶向藥物徹底改變了HER2陽(yáng)性腫瘤的治療格局。但腫瘤異質(zhì)性、獲得性耐藥仍是臨床難以攻克的難題，持續(xù)深入解析HER2調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、開(kāi)發(fā)新一代靶向制劑與配套檢測(cè)工具，將進(jìn)一步提升實(shí)體瘤治療效果，為更多晚期腫瘤患者提供生存獲益。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
?
樂(lè)備實(shí)（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國(guó)內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測(cè)以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來(lái)，樂(lè)備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺(tái)已擴(kuò)展到單細(xì)胞測(cè)序、空間多組學(xué)、流式檢測(cè)、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測(cè)、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個(gè)，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測(cè)體系。
?
我們可提供從樣本運(yùn)輸、儲(chǔ)存管理、樣本制備、樣本檢測(cè)到檢測(cè)數(shù)據(jù)分析的全流程服務(wù)。憑借嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室管理流程、標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室操作、原始數(shù)據(jù)儲(chǔ)存體系以及實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目管理系統(tǒng)，已經(jīng)為超過(guò)3000家客戶單位提供服務(wù)，年檢測(cè)樣本超過(guò)100萬(wàn)，受到了廣大客戶的信任與支持。
